史美祺教授：从医三十余年，免疫治疗真正给晚期肺癌治疗带来了奇迹 | 沃续生命新章|免疫|医院|治疗|肺癌|肿瘤

“O”药上市2周年，每个驱动基因阴性晚期NSCLC患者都应该有一次尝试免疫治疗的机会，否则他可能不知道错过了什么……

专家简介

史美祺教授

主任医师、教授、硕士生导师，江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业。中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员、中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员、中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员、泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席、江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员、江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员、江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长、江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员、江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员、南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员、东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员、国际肺癌协会会员、ASCO会员。

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肿瘤科大夫“三句话”的年代

史美祺教授回顾近四十年前走上医学道路的初衷：“第一可以为人民服务，为患者服务；第二可以为家人、亲朋服务；最后还可以照顾自己。”

直到现在初心也没有改变过，为了不让慕名而来的患者失望，史美祺教授办公室门前常常排着长长的咨询队伍。有时候一上午坐下来，连喝口水、去趟洗手间的时间都没有，一抬眼已经过了午饭的点。

对患者尽心尽力，对自己和家人，则更多的是愧疚。

“

学医确实非常辛苦，但是辛苦归辛苦，真的学到了很多东西，宝贵的大学生涯一点都没有浪费，把医学知识都装进自己的脑子里了。在实习期间有老师的言传身教，他们的敬业精神也教育了我们。我们走上工作岗位之后，也是把所掌握的知识奉献给病人，不断地学习、不断地提高，慢慢地对这个领域也越来越喜欢。

”

“在1985年到肿瘤医院工作的时候，治疗晚期肿瘤病人就三句话。” “当时很多综合医院还没有肿瘤科，其他医院遇到恶性肿瘤患者的第一句话：‘去肿瘤医院看看吧？’” 来到肿瘤专科门诊，第二句：“这个病人晚期了，治不好了。” 第三句话：“回去吧，给他弄点好吃的吃，反正也没办法治疗了。”

逐渐到化疗时代，有些癌种治疗有了起色，如淋巴瘤、乳腺癌等，从没有办法到了有一点点办法，从延长2个月、4个月，到越来越久，但是晚期肺癌治疗仍然没有什么进展，肿瘤科大夫们之间也有个流传很广的段子：

“治晚期肺癌的大夫，没有患者朋友，因为生存期太短，还没能成为朋友，患者就不在了。”

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）飞速发展的十多年

近代肿瘤学内科治疗的发展历程可以分为四大时期：细胞毒类药物主导、个体化分子靶向治疗兴起和基因驱动的精准治疗、免疫治疗的飞速发展。肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，NSCLC是肺癌中最为常见的组织学类型，靶向药物最早在NSCLC取得突破性的进展。

“卧床一个多月不起的患者，怎么药吃下去第二天就能走路了？” “接着呼吸机的患者，怎么就能下床了？”

“

当时由于治疗的经验不足，大家一致的观点认为是‘回光返照’，赶快通知家里人吧。当时的新药也很难得，都是患者家属通过各种途径从国外买来的。

”

随着一个、两个、三个、四个……越来越多的病人发生了奇迹般的效果，临床医生慢慢找到了规律，这些都是表皮生长因子受体（epidermal growthfactor receptor，EGFR）基因敏感突变的NSCLC患者。

再后来靶向药物迎来突飞猛进的时代，很快有了一代、二代、三代EGFR-TKIs，有了间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂克唑替尼、塞瑞替尼等，ROS-1、C-MET等驱动基因突变/融合相应靶点的小分子抑制剂已成为这类患者的首选一线治疗。这类患者经过精准靶向治疗，都获得了越来越长的生存。

“

遗憾的是，驱动基因阴性的NSCLC治疗仍然很少有进展。这是半数以上的肺癌患者群体啊！

”

CheckMate 078研究

开启中国晚期NSCLC治疗奇迹时代

2014 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准抗PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）用于晚期黑色素瘤治疗以来，其适应证已扩展到十余种实体瘤。纳武利尤单抗已经是目前全球范围内使用最为广泛的一类免疫检查点抑制剂。

2015年，免疫治疗用于晚期NSCLC的临床试验相继来到中国，第一个临床试验就是CheckMate-078研究。

CheckMate-078是基于CheckMate-017/-057研究结果来设计的一项主要针对东方人群的临床试验。江苏省肿瘤医院作为当时参与入组的多家中心之一，入组了30例患者。这个结果奠定了纳武利尤单抗成为中国患者二线标准治疗方案的地位。

“

虽然我们中心以惊人的速度入组了30例患者，但临床需求远远未满足！

”

史美祺教授回忆起一例用药4年多，目前还在治疗随访的一位患者。

“

那是一例晚期4线治疗后的NSCLC患者，每天靠吗啡止痛艰难地活着。最初是奔着临床研究入组找到省肿瘤医院来的。但是经过检查，不符合临床研究入组的条件，患者又不想放弃。在2016年前后，免疫治疗药物对绝大多数患者而言，还是遥不可及的奢侈品。

”

一方面来说，这个患者是幸运的，他说至今走在街上，没有人看出来他是一个曾经接近疾病终末期的患者。

但是，代价也是有的。

最初几经周折去澳门买药，除去交通、医院诊察等费用，单是每支药物的费用就是7-8万，从2016年开始用药，百万家产也所剩无几。

这位患者朋友每次随访见到史主任都开玩笑说：“遇见您，我的生命留下来了，但是，你把我从一个老板，变成了一位伙计。”

玩笑归玩笑，生命无价。

2018 年 6 月 15 日，中国国家药品监督管理局正式批准了纳武利尤单抗在国内上市，用于治疗EGFR和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，无需进行PD-L1检测，正式开启了中国的免疫元年。

通过慈善援助方案（首轮买3次送3次，之后买3次送4次），中国患者以全球最低价，实现了免疫治疗的可及性。

5倍于化疗的5年生存率，

肺癌慢病化不再是口号

CheckMate 017/057研究首个公布了肺癌免疫治疗在III期临床试验中的4年数据。相比传统化疗的5年生存率2.6%，纳武利尤单抗二线治疗NSCLC的5年生存率为13.4%，是化疗的5倍。

2019年世界肺癌大会（WCLC）上公布了CheckMate 017/057研究5年的总生存（OS）结果：经过5年随访，接受纳武利尤单抗治疗的患者有50例存活，接受多西他赛治疗的患者只有9例。纳武利尤单抗组和多西他赛组患者5年OS率分别为13.4％ vs 2.6％（HR 0.68，95％CI 0.59-0.78），显示纳武利尤单抗较多西他赛组显著提高长期生存达5倍。

在纳武利尤单抗（19.7％）或多西他赛（11.2％）治疗有效的患者中，32％接受纳武利尤单抗治疗的患者在治疗5年时依旧应答，而多西他赛治疗组中已无应答患者，两组中位有效时间分别为19.9个月和5.6个月。该分析提示免疫治疗一旦起效疗效持久，患者生存预后更好。

肺癌治疗的目标已经由部分延长生命转变为更多患者长期生存。2019年美国癌症研究协会（AACR）会议上公布了一项迄今为止纳武利尤单抗最大规模的汇总分析，纳入了4项经治晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗治疗的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究（CheckMate 003、CheckMate 063、CheckMate 017 和 CheckMate 057），患者人数超过1000人，最短随访时间为51.6个月，其中54%的患者在接受纳武利尤单抗治疗前接受过一线治疗，9%的患者接受过≥4 线治疗。

汇总分析结果显示，在所有接受纳武利尤单抗注射液治疗的患者中，有14%在4年后仍然存活。值得注意的是，在 PD-L1≥1%与<1%的患者群体中，4年OS率分别为19%与 11%，即无论PD-L1表达情况，均能获益。

纳武利尤单抗国内上市 2年，

开启了肺癌免疫治疗的全新时代

“

过去十多年肺癌治疗领域发生了翻天覆地的变化，特别是以纳武利尤单抗为首的免疫治疗药物上市以后。一个肺癌晚期患者，特别是驱动基因阴性的NSCLC患者，如果你没有给他一次免疫治疗的机会，那这个病人很可能会失去很多。

如果你给了他这个机会，虽然不是所有的患者都能获益，但是一旦患者对免疫治疗起效，那很可能这个获益会是一年、两年、三年、五年生存的延长。

所以患者经常会问我们：我用这个治疗到底好在哪里？我能活多长时间？这些问题如果单纯一对一地来跟他讲，确实也很难说，因为每个患者都是有个体差异的，每个患者的肿瘤异质性也不一样。

所以我们现有的诊疗水平还不能完全精准地像驱动基因阳性靶向治疗一样，可以非常明确地知道用了免疫治疗一定是效果很好，而另外一个病人可能一定是效果不好。在很大程度上，只能用了才知道。

但已有的临床经验告诉我们，一旦患者使用免疫治疗后很快达到CR（完全缓解）、PR（部分缓解）这样的疗效，这些患者很大概率会长期从免疫治疗获益。

”

总结

回顾过往2年，纳武利尤单抗已经成为中国和全球大多数国家及地区NSCLC的二线治疗标准，获得了国内外权威指南的一致推荐。未来期待纳武利尤单抗能继续探索其在肺癌领域的应用潜力，不论是晚期还是早期阶段的应用，希望能够给更多患者带来获益。