文章作者

暨南大学附属第一医院药学部 杨倩之 药师

暨南大学附属第一医院药学部 金伟军 副主任药师

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药理作用

叶酸进入体内后在二氢叶酸还原酶的作用下，甲基化生成叶酸的活性型——四氢叶酸(THF)。

亚叶酸，又称为甲酰四氢叶酸，是四氢叶酸的5-甲酰化衍生物，进入体内后不需要经过二氢叶酸还原酶的还原作用而代谢为有活性的5-甲基四氢叶酸，可用于对大剂量甲氨蝶呤（MTX）的毒解和5-氟尿嘧啶（5-FU）的增效作用。亚叶酸钙（Calcium Folinate，CF）是亚叶酸的钙盐，为非对映异构体混合物，含有等份的旋光异构体，即左旋L和右旋D，两者按1:1比率合成，其中左旋起主要作用，而右旋基本属于无活性成分[1,2]。左旋L-CF，即左亚叶酸钙。

在药动学方面，临床前研究表明，右旋D-异构体可能与左旋L-异构体竞争转运到细胞中[3]。有文献表示，当静脉给予亚叶酸，可通过代谢为5-甲基四氢叶酸和从尿中排泄进而从血浆快速清除，然而发现其中右旋亚叶酸未被代谢并缓慢在尿中排泄，以超过左亚叶酸和5-甲基四氢叶酸的浓度持久存在于血浆中。表明非活性的右亚叶酸可能会在体内蓄积[1,4]。另有文献示，左亚叶酸可以亚叶酸一半的剂量在体外和体内就有相似的作用，在临床使用中可防止非活性异构体的干扰，特别是对于接受需大剂量亚叶酸的患者[2]。

02

适应症的区别

虽然二者在药理作用方面类似，但是在我国批准的适应症有差别，如表1所示：
表1 亚叶酸钙和左亚叶酸钙的国内批准适应症

由此看来，相较于亚叶酸钙，左亚叶酸钙在我国目前仅批准用于消化道肿瘤的辅助治疗，并未批准用于大剂量甲氨蝶呤的解救及某些巨幼细胞性贫血。

经查，左亚叶酸钙的FDA所批准适应症如表2所示：
表2 FDA批准左亚叶酸钙的适应症

从表中可知，FDA已批准左亚叶酸钙用于叶酸拮抗剂的解毒剂；对于大剂量甲氨蝶呤治疗后的解救仅批准用于骨肉瘤；也并未批准用于治疗因缺乏维生素B12而导致的恶性贫血和巨幼细胞性贫血，因为可能存在神经系统疾病进展的风险。

03

不同适应症的用法用量

（1）与5-氟尿嘧啶联用
机制：亚叶酸钙能够增强5-氟尿嘧啶在肿瘤治疗中的疗效和毒性作用。同时使用亚叶酸似乎并不改变5-氟尿嘧啶在血浆中的药代动力学过程。5-氟尿嘧啶在体内代谢为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)，结合并抑制胸苷酸合成酶(该酶在DNA修复和复制中十分重要)。亚叶酸在体内很容易转化成5，10-亚甲基四氢叶酸，该转化物能够稳定5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶的结合，进而增强对该酶的抑制作用。一般在5-氟尿嘧啶之前使用亚叶酸。
用法用量如表3所示：

表3 与5-FU联用的亚叶酸钙

和左亚叶酸钙的用法用量

而在结直肠诊疗指南中则如表4所示：

表4 结直肠诊疗指南中

亚叶酸钙和左亚叶酸钙的用法用量

美国NCCN指南还特别指出，由于左亚叶酸钙费用高于亚叶酸钙，仅在亚叶酸钙短缺时期考虑使用 [6]。
（2）大剂量甲氨蝶呤治疗后的解救
机制：甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成。大剂量MTX（high-dose methotrexate，HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤。而HD-MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤。外源性给予CF，可以越过MTX所阻断的二氢叶酸还原为四氢叶酸的生化环节，使正常的DNA及蛋白质生化反应继续进行，从而起到解救细胞的作用 [2]。不宜与甲氨蝶呤同时用，以免影响后者抗叶酸作用。
用法用量如表5所示：
表5 用于HD-MTX解救的亚叶酸钙 和左亚叶酸钙的用法用量

有随机研究指出，在与5-氟尿嘧啶联用的效果、毒性反应和生存率方面，左亚叶酸的效果与亚叶酸类似，无显著性差别。而对于大剂量MTX解救，也有临床研究观察到，二者在不良事件方面无显著差别 [8]。

04

药品属性的区别

在我国，二者在政策方面属性也有不同，如表6所示：
表6 亚叶酸钙和左亚叶酸钙 在政策方面属性的区别

05

小结

左亚叶酸钙在结构上是亚叶酸钙的左旋体，作为有活性的成分，理论上用量为亚叶酸钙的一半。然而由于未被写入我国指南，且尚无明确证据表明亚叶酸的不良反应与无生物活性的右旋D-异构体具有相关性 [8]，从成本的角度来看，亚叶酸钙仍然是首选，左亚叶酸钙可作为亚叶酸钙的备选。此外，左亚叶酸钙用于大剂量甲氨蝶呤的解救属于超说明书用药（超适应症），建议在医院进行超说明书备案流程后权衡利弊使用。

参考文献
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[4].STRAW J A, SZAPARY D, WYNN W T. Pharmacokinetics of the diastereoisomers of leucovorin after intravenous and oral administration to normal subjects [J]. Cancer Res, 1984, 44(7): 3114-9.
[5].中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2020
[6].B B A, P V A, M A-H M, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer, Version 4.2020
[7].大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识 [J]. 中国肿瘤临床, 2019, 46(15): 761-7.
[8].CHUANG V T, SUNO M. Levoleucovorin as replacement for leucovorin in cancer treatment [J]. The Annals of pharmacotherapy, 2012, 46(10): 1349-57.

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