撰文 | 十一月

导读

在2020年8月，Nature Medicine共发表1篇Brief Communications、14篇Letters以及2篇Articles。该导读中主要介绍后8篇文章，主要内容包括流感病毒血凝素柄与抗体逃逸突变病毒的选择作用、预测易感儿童1型糖尿病的综合风险评分系统、Tau蛋白多样性与阿尔兹海默症的异质性、逆转小鼠的癌症恶病质的拮抗单克隆抗体、重度浆液性卵巢癌的单细胞景观、派姆单抗在脑膜癌患者中的临床试验、二甲双胍在儿童脑肿瘤幸存者的认知和神经恢复情况的临床试验结果以及类风湿性关节炎可能的缓解策略。

一

美国国立卫生研究院（NIH）Jeffery K. Taubenberger研究组发文题为Pre-existing immunity to influenza virus hemagglutinin stalk might drive selection for antibody-escape mutant viruses in a human challenge mode，发现在人类挑战模型中对流感病毒血凝素柄已存在的免疫可能促使对抗体逃逸突变病毒的选择。流感血凝素柄(Hemagglutinin stalk or stem)的保守区域作为通用流感疫苗的有效靶点受到了广泛关注。尽管血凝素柄区域相对保守，但流感病毒的进化动态特性引起了人们的担忧，即在足够的免疫压力下也可能出现携带逃逸突变的病毒。在实验中，作者们发现对血凝素柄的免疫压力可导致逃避突变病毒的扩散。首先作者们对实验对象接种了一种2009年H1N1大流行性流感病毒疫苗，该病毒的血凝素柄中含有A388V多态性(45%为野生型，55%为突变型)。高水平的抗体滴度与突变病毒的选择实验在人类和体外同时进行。尽管突变病毒在小鼠中复制略有减少，但在细胞培养、雪貂或人类挑战参与者中均未观察到。A388V突变给予了一些有效的血凝素柄广泛中和单克隆抗体的抗性。在存在单克隆抗体或人血清的情况下，共培养野生型和突变病毒会导致突变体的快速扩增。这些数据阐明了以流感血凝素柄为靶点的通用流感疫苗成功的一个潜在障碍:病毒可能会逃避疫苗诱导的流感血凝素柄免疫。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0937-x

二

美国太平洋西北研究所William A. Hagopian研究组与TEDDY Study Group（The Environmental Determinants of Diabetes in the Young）合作发文题为A combined risk score enhances prediction of type 1 diabetes among susceptible children，通过综合风险评分提高易感儿童1型糖尿病的预测。1型糖尿病(Type 1 diabetes，T1D)是一种破坏胰岛的自身免疫性疾病，会导致胰岛素缺乏T1D通常开始于生命早期，胰岛自身抗体的出现标志着该疾病出现的高风险。然而，临床糖尿病可能在几周或几十年后发生，而且很难预测。酮症酸中毒在发病时很常见，在非常年幼的4,5岁患者中最为严重，可能会危及生命且难以治疗。自身抗体监测项目可以有效地预防大多数酮酸血症，但由于公共卫生捐献有限而需要进行费用限制。在发病前，当大的胰岛肿块仍然存在时，预防性治疗几乎不可行而且高危个体难以识别。为了弥补这一缺陷，作者们对7798名高风险儿童进行了近十年的密切跟踪，通过开发一个综合风险评分系统，将固定和可变因素(遗传、临床和免疫)纳入其中，达到对未来T1D风险的准确、经济有效的预测。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0930-4

三

美国麻省综合医院Bradley T. Hyman研究组发文题为Tau molecular diversity contributes to clinical heterogeneity in Alzheimer’s disease，揭开了Tau分子多样性在阿尔兹海默症临床异质性中的作用。阿尔茨海默病会导致持续的、渐进性的认知障碍，但其病程不同以及认知能力下降的比例分布范围也很广。分布在大脑皮层的Tau蛋白聚集物与症状严重程度存在平行的相关性。因此作者们提出了一个假设，如果在个体间Tau蛋白的性质不同，则Tau蛋白扩散的动力学可能会发生变化。作者们进行了生化、生物物理、质谱和基于细胞和动物的生物活性的方法对32例AD患者的Tau蛋白进行测量和表征。通过对Tau蛋白的可溶性、寡聚性、成核能力（Seed-competent）进行检测发现了患者与患者之间惊人的异质性。Tau蛋白的播种活性与临床疾病的侵袭性相关，一些翻译后修饰位点似乎与增强的成核活性和较差的临床结果有关。这些数据表明，不同个体的典型阿尔兹海默症可能具有不同的生化特征。阿尔兹海默症患者中Tau蛋白的不同特性可能指征不同的发病程度，强调了个性化治疗方法减缓阿尔兹海默症临床进展的潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0938-9

四

美国NGM生物制药公司Bernard B. Allan研究组发文题为Antibody-mediated inhibition of GDF15-GFRAL activity reverses cancer cachexia in mice，发现抗体介导的GDF15-GFRAL活性抑制可以逆转小鼠的癌症恶病质。癌症恶病质是由癌症引发的多器官功能障碍，与癌症患者生活质量差和生存率降低等状况高度相关。肿瘤引起的内分泌、免疫和神经系统的紊乱导致脂肪组织和骨骼肌的厌食症和分解代谢改变，这是癌症恶病质的特征。然而，目前为止导致恶病质的分子机制仍不清楚也没有批准的药物。在癌症患者中，循环生长分化因子GDF15的升高与恶病质和生存率降低有关，最近发现脑干神经元中的GFRAL-Ret信号复合物介导小鼠GDF15诱导的体重减轻。在该工作中作者们报道了一种治疗性拮抗单克隆抗体3P10，靶向GFRAL并通过阻止GDF15驱动的RET与细胞表面GFRAL的相互作用来抑制RET信号。3P10治疗逆转肿瘤小鼠的过度脂质氧化，防止癌症恶病质的发生。该工作对于癌症恶病质的发生以及治疗提供了可能的动物实验数据参考。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0945-x

五

美国Broad研究所Aviv Regev研究组发文题为A single-cell landscape of high-grade serous ovarian cancer，揭开了重度浆液性卵巢癌的单细胞景观。恶性腹腔液体也就是腹水经常发生在晚期重度浆液性卵巢癌患者中并与耐药性和不良预后有关。为了全面地描述重度浆液性卵巢癌腹水的情况，作者们使用单细胞RNA-seq分析了11例重度浆液性卵巢癌患者的22例腹水标本中约11000个细胞。作者们发现在腹水细胞的组成和功能程序中，包括免疫调节成纤维细胞亚群和巨噬细胞群存在显著的患者间变异。在另外收集的样本约35,000个细胞的单细胞RNA-seq显示，恶性细胞共有炎症程序的表达。抑制在恶性细胞和癌症相关成纤维细胞中表达的JAK/STAT通路，在原代短期培养和患者来源的异种移植模型中具有强大的抗肿瘤活性。该工作有助于揭开重度浆液性卵巢癌景观，并为开发新的治疗方法提供资源。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0926-0

六

美国哈佛医学院与麻省综合医院Priscilla K. Brastianos研究组发文题为Single-arm, open-label phase 2 trial of pembrolizumab in patients with leptomeningeal carcinomatosis，揭开了派姆单抗在脑膜癌患者中的单臂、开放标签二期试验的相关结果。越来越多的转移性癌症患者发展为软脑膜淋巴结播散性疾病（Leptomeningeal dissemination of disease，LMD），导致生存率差。作者们在实体肿瘤恶性肿瘤和LMD患者中进行了派姆单抗单臂二期研究(NCT02886585)。患者每3周静脉注射200毫克的派姆单抗直到最终进展或不可接受的毒性。该研究的主要进展目标是3个月的总生存率(Overall survival，OS3)，次要目标包括毒性、反应率和对颅内或颅外疾病进展的时间。在初步的研究节点中，20个病人中的12个在登记开始派姆单抗实验后仍存活。派姆单抗安全可行，在LMD患者中显示出良好的应用前景，但是仍需要进一步的研究来确定哪些LMD患者可以从派姆单抗中获益。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0918-0

七

加拿大多伦多病童医院Donald J. Mabbott研究组、多伦多大学Cindi M. Morshead研究组以及病童医院Freda D. Miller研究组合作发文题为Assessment of cognitive and neural recovery in survivors of pediatric brain tumors in a pilot clinical trial using metformin，揭开了使用二甲双胍评估儿童脑肿瘤幸存者的认知和神经恢复情况的初步临床试验结果。作者们以药物二甲双胍为研究重点，在平行的啮齿动物和人类辐射损伤的研究中探讨了内源性神经前体细胞的药理刺激是否可以促进认知恢复和大脑修复。在鼠脑辐射模型中，作者们发现二甲双胍增强齿状回神经前体细胞的恢复并对神经发生和认知产生性别依赖性的影响。由此，作者们推动进行了一项双盲试点安慰剂对照交叉临床试验，对曾接受过颅放射治疗的儿童脑瘤幸存者进行研究，以针对白质和海马体的安全性、可行性、认知测试和MRI测量作为评价终点。24名参与者同意并随机分配完成为期12周的二甲双胍(A)和安慰剂(B)，采用AB或BA顺序，交叉时期包含10周的洗脱期（Washout period），并通过抽血以监测药物施用的安全性。在此过程中作者们未发现与临床相关的安全问题，也没有发现与二甲双胍相关的严重不良事件。在第1周期数据完整的参与者中，二甲双胍在陈述性记忆和工作记忆测试中的表现优于安慰剂。这个试点试验并不是为了测试二甲双胍在认知恢复和大脑生长方面的疗效，但初步结果令人鼓舞，值得在一个大型的多中心3期临床试验中进行进一步的研究。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0985-2

英国炎症性关节炎中心与关节炎的研究RACE以及格拉格斯大学Mariola Kurowska-Stolarska研究组、Thomas D. Otto研究组与Stefano Alivernini合作发文题为Distinct synovial tissue macrophage subsets regulate inflammation and remission in rheumatoid arthritis，介绍了不同的滑膜组织巨噬细胞亚群调节炎症和缓解类风湿关节炎的工作。不依赖于药物缓解的类风湿关节炎的免疫调节机制尚不清楚。作者们提出假设认为滑膜组织巨噬细胞（Synovial tissue macrophages，STM），有助于持续缓解类风湿性关节炎以及维持关节内稳态。作者们使用单细胞转录组分析了32,000个STM细胞，并确定了早期/活动性类风湿性关节炎、难治性/活动性类风湿性关节炎和持续缓解期类风湿性关节炎患者的表型变化。该细胞图谱结合滑膜活检荧光活化细胞对STM细胞进行了深入地表型、空间和功能分析，显示了两个STM亚群具有独特的缓解转录组标记，丰富了炎症的阴性调节因子。因此，这两个不同的STM细胞亚群可能是制定治疗和调节类风湿性关节炎的潜在治疗策略的关键。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0939-8