维得利珠单抗是IBD治疗药物安全性金字塔尖的药物。

众所周知，被俗称为“绿色癌症”的炎症性肠病（IBD）是一种慢性、进展性、复发缓解性的肠道炎性疾病[1]。“路漫漫兮其修远，吾将上下而求索”，IBD患者无不需要长期坚持用药，以维持病情稳定、防止疾病进展。虽然目前已有多种药物用于IBD治疗，但不可否认的是，不少患者在长期治疗过程中因为不良反应导致无法持续治疗，因此，药物安全性一直是临床医生治疗选择的关键考虑。

近日，一项关于维得利珠单抗治疗中重度克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）长期安全性、随访长达8年以上的前瞻性研究——GEMINI LTS，最新结果于2020年8月发表在Alimentary Pharmacology＆Therapeutics上，进一步证实了维得利珠单抗的安全性，并支持其在IBD患者中的长期使用。

治疗IBD，维得利珠单抗长期用药安全有效

GEMINI LTS是一项Ⅲ期、单臂、开放性研究，是目前炎症性肠病领域，前瞻性随访观察生物制剂安全性最长的研究，共纳入2243例IBD患者（894例UC和1349例CD），其中1822例参加了先前的维得利珠单抗随机研究，421例新患者[2]。每4周接受维得利珠单抗（300 mg）治疗，UC患者中位随访时间为42.4个月，CD患者中位随访时间为31.5个月。

在长达8年的随访期间内，69%的CD患者和59.4%的UC患者未出现任何严重不良事件；仅有15%的UC患者和17%的CD患者因不良事件而停药。

表1:长达8年的随访期间内，患者部分不良反应事件汇总

在感染、恶性肿瘤方面，接受维得利珠单抗治疗的患者严重感染发生率较低（UC和CD分别为18.0和33.6/1000人-年）；胃肠道感染在维得利珠单抗长期治疗期间并不常见（UC和CD分别为34.9和39.6/1000人-年）；所有患者中，没有发现恶性肿瘤的总体发生率增加，且研究还发现维得利珠单抗与结肠癌和直肠癌的发病率降低存在相关性，这可能是长期持续抑制肠道炎症的获益。

整个随访期间，所有患者中有10例患者死亡（UC 4例，CD 6例），其中8例被研究者认为与维得利珠单抗药物治疗无关。

此外，探索性疗效分析，维得利珠单抗持续治疗可维持长期临床应答，在长达400周的治疗时，33%的UC患者和28%的CD患者依然处于临床缓解。

维得利珠单抗位于IBD治疗药物安全性金字塔尖

IBD患者是机会性感染的高风险人群。一项研究整合6项维得利单抗治疗IBD临床研究的安全性数据（2009年5月-2013年6月）, 总随访时间＞4000人-年，在接受≥1剂量的维得利珠单抗或安慰剂的患者中评估不良事件。

共有2830例患者接受了维得利珠单抗暴露治疗，结果显示，与安慰剂相比, 维得利珠单抗暴露校正的感染发生率更低，维得利珠单抗与安慰剂暴露校正的感染发生率相似[3]。

图1:溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的感染发生情况

其中，维得利珠单抗暴露与增加任何感染或严重感染的风险无关，且很少发生严重的梭菌感染、败血症和结核病（≤0.6％）；维得利珠单抗治疗发生胃肠道不良事件的风险低，且不随时间延长增加[3]。

图2:维得珠单抗治疗发生胃肠道不良事件的风险低

18例接受维得利珠单抗的患者（<1％）被诊断为恶性肿瘤，恶性肿瘤的发生率与总IBD群体中的发生率相似[3]。

图3:维得利珠单抗治疗恶性肿瘤的发生率与总IBD群体中的发生率相似

其次，真实世界研究结果也证实，维得利珠单抗严重感染和严重不良事件发生率低于抗-TNF药物[4]。

图4:真实世界研究中维得利珠单抗的安全性

综上，维得利珠单抗不增加IBD患者感染或严重感染风险，恶性肿瘤的发生率与总IBD群体中的发生率相似。因此，Click和Regueiro基于现有的临床数据、临床实践和专家观点，提出了IBD治疗药物的安全金字塔，维得利珠单抗被认为是目前IBD治疗中安全性位于金字塔尖的药物[5]。

图5:维得利珠单抗被认为是目前IBD治疗中安全性位于金字塔尖的药物

维得利珠单抗为IBD治疗带来显著的经济学价值

一项研究通过建立马尔可夫模型，评估了维得利珠单抗、英夫利西单抗与常规疗法治疗中国未经生物制剂治疗的中重度活动性UC患者的经济学价值。结果显示，在30年的模拟中，接受维得利珠单抗、英夫利西单抗与常规疗法治疗的患者分别获得11.8、11.5和10.4质量调整生命年（QALYs），平均直接医疗总费用为人民币157.3万元、156.0万元和171.4万元。维得利珠单抗相比英夫利西单抗的增量成本效果比（ICER）为46,389元/QALY，低于中国1倍人均GDP[6]。

另一项研究采用了类似的方法，通过建立马尔可夫模型，比较了维得利珠单抗与常规疗法（如5-氨基水杨酸、全身或局部皮质类固醇和免疫抑制剂）治疗中国未经生物制剂治疗的中重度活动性CD患者的经济学价值[7]。结果显示，接受维得利珠单抗治疗的患者以较低的成本获得了更多的QALYs，具有绝对优势。在终生的模拟中，接受维得利珠单抗与常规疗法治疗的患者分别获得了10.86和9.46 QALYs；此外，接受维得利珠单抗与常规疗法治疗的患者平均直接医疗总费用分别为177万元人民币和193万元人民币。

小结

维得利珠单抗是首个肠道选择性生物制剂，于今年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准正式进入中国。长期前瞻性GEMINI LTS研究的最终分析全面证明，在长达8年随访期间，维得利珠单抗具有良好安全性和耐受性，适合于中重度CD或UC患者的长期治疗。

鉴于IBD是一种慢性疾病，通常需要终生治疗，上述长期治疗安全性和有效性数据，为临床医生提供了关键的参考依据。相信，维得利珠单抗的获批上市能够为IBD患者的治疗提供新的选择。

文末小调研：

参考文献：

[1]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年，北京）.中华消化杂,2018,38(5).

[2]Edward V.Loftus Jr,Brian G.Feagan,et al.Long-term safety of vedolizumab for inflammatory bowel disease.Alimentary Pharmacology＆Therapeutics,2020(8).

[3]Colombel JF, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2017 May;66(5):839-851.

[4]Lukin DJ et al. Comparative safety profile of vedolizumab and tumour necrosis factor–antagonist therapy for inflammatory bowel disease: a multicentre consortium propensity score-matched analysisJ Crohns Colitis. 2018;12:S036 (abstr DOP009)

[5]B Click, et al. Inflamm Bowel Dis. 2019;25(5):831-42.

[6]Sheng Y, et al. Cost-Effectiveness Comparison of Vedolizumab, Infliximab and Conventional Therapy for the Treatment of Biologic-Nave, Moderately to Severely ACTIVE Ulcerative Colitis Patients in China. ISPOR Europe 2020.

[7]Sheng Y, et al. Cost Utility Analysis of Vedolizumab Versus Conventional Therapy for Biologic-Nave, Moderately to Severely ACTIVE Crohn's Disease Patients in China. ISPOR Europe 2020.

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