作者：seacat
近年来，随着基因检测的普及，越来越多肺癌患者找到了自己的“驱动基因”，比如EGFR、HER2、ROS1、ALK等。这些突变往往可以通过靶向治疗获得较好的疗效。
但现实中仍存在一个问题：
许多患者在靶向药耐药之后，治疗选择仍然非常有限。
近期发表的一项临床研究，评估了一种新型ADC药物iza-bren（伦康依隆妥单抗，BL-B01D1）在多种驱动基因突变肺癌中的疗效和安全性。这项研究为部分患者提供了新的治疗思路。
下面我们一起看看这项研究传递了哪些重要信息。
1
多种基因改变患者仍存在治疗空白
随着靶向治疗的发展，许多肺癌患者已经拥有较成熟的治疗方案，例如：
- EGFR常见突变
- ALK融合
- ROS1融合
但仍有不少患者面临“靶向治疗有限或耐药后选择不足”的问题，例如：
- EGFR罕见突变或EGFR exon20插入
- HER2突变
- KRAS突变（非G12C）
- BRAF突变
- Met exon14跳突
- RET/ROS1/ALK等靶向耐药患者
对于这些患者来说：
- 靶向药疗效可能有限或耐药不可避免
- 免疫治疗往往效果较差
- 最终往往只能回到化疗
因此，研究人员希望开发一种能够覆盖多种驱动基因的治疗策略。
2
iza-bren：
一种EGFR/HER3双靶ADC药物
iza-bren是一种新型双特异性抗体-药物偶联物（ADC）。
简单来说，它由三部分组成：
1
抗体部分
同时识别两个靶点：
- EGFR
- HER3
这两个受体都属于ERBB家族信号通路，在许多肿瘤中发挥重要作用。
2
连接子
负责把抗体和药物连接起来。
3
化疗“载荷”
一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（类似DXd的化疗药物），进入肿瘤细胞后释放并杀死肿瘤细胞。
研究者认为即使某些肿瘤由KRAS、BRAF等基因驱动仍可能部分依赖EGFR/ERBB信号通路，因此iza-bren这种EGFR+HER3双靶ADC有望对多种基因改变产生作用。
3
研究如何进行？
这是一项Ib期临床研究，主要目的是评估：
- 安全性
- 初步疗效
研究共纳入83例晚期非小细胞肺癌患者，所有患者均存在驱动基因突变，但不包括常见EGFR突变。所有患者均接受过全身性治疗。
患者分为4个基因亚组：
- EGFR exon20插入 / EGFR罕见突变（14例）
- HER2突变（19例）
- KRAS / BRAF / MET突变（26例）
- ALK / ROS1 / RET / NTRK融合（24例）
总体疗效结果：
- 客观缓解率（ORR）：46.2%
- 疾病控制率：85.9%
- 中位无进展生存期（PFS）：7.0个月
4
不同基因改变患者的疗效如何？
研究显示，不同基因改变患者疗效差异明显。
1
EGFR突变：疗效最突出
EGFR exon20插入或罕见突变患者：
- ORR：69.2%
- 中位PFS：10.5个月
这是研究中疗效最好的群体。
但需要注意的是：
研究中多数EGFR exon20插入患者此前并未接受最新靶向治疗（仅1例患者接受过靶向治疗），例如：
- EGFR exon20-TKI
- EGFR双抗治疗
因此：
iza-bren在EGFR exon20靶向治疗耐药后的疗效仍需要进一步研究。
图一 EGFR exon20插入或罕见突变患者肿瘤变化瀑布图，注意，EGFR exon20插入仅一例患者先前接受过靶向治疗（伏美替尼），该患者iza-bren治疗后肿瘤显著缩小
2
HER2突变：疗效较好
HER2突变患者：
- ORR：52.9%
- 中位PFS：7.5个月
不过需要特别提醒的是：
目前HER2突变肺癌已经有成熟治疗方案：
- ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）
- TKI宗艾替尼
而在这项研究中：
- 只有少数患者（31.6%）接受过HER2靶向治疗
- 只有2例患者先前接受过靶向HER2的ADC治疗：1例为德曲妥珠单抗，载荷与iza-bren为同类药物，该患者iza-bren治疗后肿瘤仅有轻微缩小；1例为RC48（Disitamab vedotin 维迪西妥单抗），这个ADC的载荷与德曲妥珠单抗和iza-bren都不一样，该患者iza-bren治疗肿瘤显著缩小
因此仍存在一个关键问题：
iza-bren对HER2靶向治疗耐药患者是否有效，目前还不明确。
图二 HER2突变患者肿瘤变化瀑布图
3
KRAS / BRAF / MET突变：中等疗效
这一组总体疗效：
- ORR：40%
- PFS：7个月
细看可以发现：
➡️KRAS G12C
疗效相对较好：
- 8例中4例出现肿瘤显著缩小，达到部分缓解
其他KRAS突变也有疗效，9例患者4例肿瘤显著缩小，达到部分缓解
➡️BRAF突变
疗效尚可，ORR达50%，但病例较少只有4例。
➡️MET 外显子14跳突
只有1例患者，肿瘤有一定缩小，但样本太少，无法得出结论。
这一组的数据提示，iza-bren在非EGFR/HER2基因改变患者中具有治疗潜力，尤其是KRAS和BRAF突变。
图三 KRAS / BRAF / MET突变患者肿瘤变化瀑布图
4
ALK / ROS1 / RET融合：疗效相对较低
这一组患者：
- ORR：34.8%
- 中位PFS：3.8个月
疗效明显不如EGFR或HER2突变。
一个可能原因是：
- 这一组患者接受过多线靶向治疗
- 46%接受过≥3线治疗
因此肿瘤更耐药。
图四 ALK / ROS1 / RET融合患者肿瘤变化瀑布图
5
iza-bren不良反应：以血液学毒性为主，但ILD较少
ADC药物往往存在一些典型副作用。
在这项研究中，iza-bren常见治疗相关不良反应包括：
➡️血液学毒性
- 贫血：88%
- 中性粒细胞减少：75.9%
- 血小板减少：75.9%
➡️非血液毒性
- 恶心：49.4%
- 乏力：45.8%
- 口腔炎：44.6%
- 腹泻：38.6%
一个比较值得关注的点是：
间质性肺炎（ILD）发生率较低，1例2级ILD 。
相比部分ADC药物，这一点是一个潜在优势。
图五 iza-bren常见治疗相关不良反应汇总
6
这研究对患者意味着什么？
总体来看，这项研究带来几个重要信息：
1
一种可能覆盖多种基因突变的新型ADC
iza-bren可能对以下患者有效：
- EGFR exon20突变
- EGFR 罕见突变
- HER2突变
- KRAS突变
- BRAF突变
说明这种EGFR/HER3双靶ADC可能具有较广的抗肿瘤活性。
2
EGFR exon20/EGFR罕见突变
和HER2突变患者最值得关注
目前疗效信号最明确的群体是：
- EGFR exon20插入/EGFR罕见突变
- HER2突变
未来可能成为重点研究方向。
3
靶向耐药后的疗效仍需进一步研究
目前仍有关键问题没有答案，例如：
- iza-bren在ADC耐药后是否仍有效
- 与现有靶向药如何排序
这些都需要后续临床试验验证。
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总结
这项Ib期研究显示：
EGFR/HER3双靶ADC iza-bren：
- 在多种驱动基因改变肺癌中展现出一定疗效
- 尤其在 EGFR exon20/EGFR罕见突变和HER2突变 中效果较好
- 安全性总体可控，ILD发生率较低
不过目前仍处于早期研究阶段，未来还需要更大规模临床试验来确认其真实价值。
对于部分靶向治疗选择有限或已经耐药的患者来说，这类新型ADC药物或许代表着新的治疗方向。
参考文献
Huaqiang Zhou et al. Izalontamab Brengitecan in Locally Advanced or Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer With Actionable Genomic Alterations Outside of Classical EGFR Mutations: A Phase Ib Study. J Clin Oncol 0, JCO-25-01929
DOI:10.1200/JCO-25-01929
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