作者：赵行
在临床中，carcinoembryonic antigen（CEA）是我们再熟悉不过的肿瘤标志物了。
看到CEA升高时，第一反应往往是“肿瘤负荷大了”或“疾病进展了”；看到CEA下降，则会欣慰地认为“治疗有效”。可以说，很多患者对这个指标牵肠挂肚，甚至是心情的“晴雨表”。
其实，CEA不仅是我们临床上最直观的肿瘤负荷参考，还藏着许多被忽视的临床价值。
今天，就和大家聊聊关于CEA，那些你不知道的事。
1
CEA与驱动基因：很多人忽略的关联
2017年，一篇发表在《OncoTargets and Therapy》的回顾性研究纳入了442例完全切除的肺腺癌患者，结果让人印象深刻：当术前血清CEA水平在21–49 ng/mL时，EGFR突变率高达88.2%——这一数字远超我们常规认知中亚洲肺腺癌患者50%左右的突变率。[1]
更早的2014年，《Chinese Medical Sciences Journal》上的一项研究则给出了量化的预测价值：血清CEA异常的患者，携带EGFR突变的可能性是CEA正常患者的2.613倍（95% CI: 1.018-6.710）。[2]
这两个临床研究清晰的揭示了CEA与EGFR突变的关系，让我们再精读下开头浙江省肿瘤医院在2017年发表的这篇文章，在细节中体会更多的发现。文章回顾了442例完全切除的肺腺癌患者（IA-IIIA期），旨在探讨术前CEA水平与病理亚型、EGFR突变、ALK融合的相关性。我们来看下面这张表：
CEA在超过20这个指标后，EGFR突变概率有了明显提升（高达74.3%）。统计学分析提示，高CEA（>20 ng/mL）是EGFR突变的独立相关因素（P < 0.001）。
但是在超过50这个数值后，EGFR突变率反而下降。这是为什么呢？
首先，CEA：21-49组（88.2%）确实是最高的。这个区间样本量虽小（17例），但确实富集了EGFR突变，尤其是Exon 19突变率高达52.9%，远高于其他组。作者推测这可能与EGFR突变通路激活后上调CEA表达的程度有关，可能是“中度升高”代表了纯粹的驱动基因依赖。
而≥50组（61.1%）组，为什么反而下降了？这不是说突变率真的跌了，而是要考虑“分母”的变化。首先，样本量小： ≥50组只有18例，统计波动大。其次，肿瘤负荷与异质性决定了，CEA极高的患者（>100甚至>500），往往肿瘤负荷极大，或合并了其他病理成分（如实体型、坏死、炎症），甚至可能混入了极少数非腺癌成分。虽然肿瘤主体仍是EGFR突变，但由于CEA值被“撑得极高”，导致分母（CEA极高的人群）中，可能混入了一些虽然CEA高但不是EGFR突变的患者（如ALK融合或其他类型）。
最后还有彩蛋，在原文≥50组中，ALK融合率是最高的（11.1%）。这提示，当CEA极高时，虽然EGFR突变仍是主流，但ALK融合的比例也上来了，这可能拉低了EGFR突变的百分比。
所以，不是“CEA超过49突变率就下降”，而是在这个数据集中，21-49是EGFR突变最“纯”的区间；CEA极高时，虽然EGFR突变绝对数量不少，但可能混杂了其他驱动基因（如ALK）或其他病理类型，导致统计上的百分比略有下降。
图片来源：包图网
这个对我们临床有几点启示：
1.如果看到一个肺腺癌患者CEA在20-50 ng/mL左右，可以相对有信心的吃上靶向药：这个患者EGFR突变的可能性极高（接近90%）！
2.如果CEA > 50，虽然EGFR突变率可能略有波动，但仍应高度怀疑EGFR突变，同时警惕ALK融合的可能性。（ALK融合患者的CEA水平差异较大——有的很低，有的极高，这可能与ALK融合的病理类型往往伴实体型或印戒细胞特征有关。）
3.当我们看到一个肺腺癌患者CEA显著升高时，除了想到“病情进展”，还应该多关注下患者的基因检测报告，这一类患者的EGFR突变概率更高，是否存在检测的假阴性错过了治疗机会？
当然，CEA并不能完美预测EGFR突变——该研究的ROC曲线下面积仅为0.608，说明它不是一个理想的单一预测指标。[2]但结合其他临床特征（如女性、非吸烟、亚裔），CEA可以成为我们判断驱动基因状态的一块重要拼图。
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2
临床实际：CEA与影像学的“不同步”
这是临床靶向治疗随访中最常见的困惑之一，部分口服TKI的肺腺癌患者，CEA在缓慢上升，但复查影像学却没有发生明显的疾病进展——我们到底该不该紧张？该不该换药？
多项研究证实，这并非罕见情况。广东省肺癌研究所2015年发表的一项研究[3]，在209例接受EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌患者中，观察到27例患者出现CEA升高但无影像学进展证据。也就是说，大约每8例CEA升高的患者中，就有1例可能面临这种“解离”困境。
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数据解读：当CEA先于影像学升高
对于这种情况，我们不能简单地将CEA升高等同于“耐药”，但也不能完全忽视。关键在于理解CEA升高背后的时间差和量变。
CEA是“预警信号”，可比影像学早数月：
2017年发表于《BMC Cancer》的一项研究给出了一个关键时间节点：对于最终出现耐药的患者，血清CEA水平的显著升高，比CT影像学能观察到的进展平均提前了约4.5个月。[4]这意味着，CEA的上升往往是肿瘤生物学行为发生改变的第一个“信号弹”，只是影像学还未捕捉到形态学的变化。
实际上，CEA的变化甚至早于ctDNA：
广州医科大学附属第一医院通过随访血清肿瘤标志物（STMs）[5]，包括CEA,CA125,CA153,NSE,CYFRA21-1,SCC六种肺癌肿瘤标志物，发现：
也就是说，血清肿瘤标志物（STMs）的变化甚至可以比ctDNA更早提示“分子进展”，是更早的预警信号。（当然，试验中STMs是每月检测，但ctDNA并未做到同样高频，因此无法精确判断STMs与ctDNA拐点之间的“真实时间差”。）
警惕“爆发性进展”的风险：
同样是这项研究发现，当CEA水平升高超过正常值上限的16.2倍时，预示着疾病快速进展（即“爆发性进展”）的风险显著增高（HR=5.77）。这提示我们，对于CEA的“量变”需要设定一个警戒线。
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机制探讨：为什么CEA会先涨？
最有说服力的发现来自2025年发表于《Cancer Medicine》的一项研究，它从机制上解释了为何部分患者CEA升高但影像学稳定。
研究发现，EGFR-TKI耐药细胞会发生一种叫做上皮-间充质转化（EMT）的变化[6]。在EMT过程中，肿瘤细胞的形态和黏附特性发生改变，但体积可能尚未增大到影像学可识别的程度。
更重要的是，EMT过程伴随CEACAM5（CEA的编码基因）表达的下降。这解释了为何有些患者在影像学确认进展时，CEA反而可能不高——肿瘤已经“改头换面”，不再产生那么多CEA了。
还有个值得注意的点就是，靶向治疗组中，基线CEA ≥ 5 ng/mL与更差的OS显著相关（HR=1.45, p=0.05），也就是说CEA阳性的患者更容易合并EGFR突变，但是CEA阴性，也就是初诊时CEA就不高的患者如果合并EGFR突变，那么这部分患者的预后要比初诊时CEA升高的患者还要好。
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临床对策：我们该怎么办？
基于以上证据，当遇到CEA缓慢上升但影像学稳定的患者时，我们可以采取以下策略：
1
稳住心态，
不必急于换药：
广东省肺癌研究所的这个研究给了我们一个非常重要的定心丸[3]——前文中27例CEA升高但影像学无进展的患者，均继续原TKI治疗直至影像学确认进展才调整方案，其中位无进展时间达到了24.3个月（范围3-111个月）。这说明，单纯CEA升高而盲目换药，可能会让患者错失相当长一段疾病稳定期。这其中，最长的一个患者CEA升高继续原方案口服TKI竟然又维持了111个月，也就是超过9年的时间！
2
观察CEA的动态趋势，
而非单次数值：
2015年的一项研究对CEA的变化趋势做了精细分层，可以作为预后的参考[7]：
- 最佳模式：用药1个月后CEA下降>35%，且最低点时恢复正常（中位PFS 14.3个月）
- 中等模式：用药1个月后CEA下降>35%，但未恢复正常（中位PFS 10.6个月）
- 最差模式：用药1个月后CEA下降<35%或反而升高（中位PFS 7.1个月）
3
在CEA升高后，要拓宽监测指标：
关注血清肿瘤标志物（STMs），包括CEA,CA125,CA153,NSE,CYFRA21-1,SCC等肺癌肿瘤标志物的动态变化，来提前预警有无病理的转化及了解可能的耐药机制。
综上，CEA，这个我们每天都在看的指标，就像一位熟悉的陌生人。
它不完美——不能取代组织病理，不能取代基因检测；但它也不简单——背后隐藏着驱动基因、病理亚型、治疗疗效、耐药机制的密码。
我们既要警惕CEA升高的“坏消息”，也要读懂CEA背后的“好消息”；既要看到数值的变化，也要去多思考变化背后的生物学本质。
当CEA与影像学“打架”时，不急于站队，而是多和临床医生沟通现在的病情评估状态。有时候，CEA就像孩子的成绩单一样，你不能太看重它，但你也绝对不能忽视它。
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参考文献
1. Wang Z, Yang S, Lu H. Preoperative serum carcinoembryonic antigen levels are associated with histologic subtype, EGFR mutations, and ALK fusion in patients with completely resected lung adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2017;10:3345-3351.
2. Pan YQ, Shi WW, Xu DP, et al. Associations between epidermal growth factor receptor gene mutation and serum tumor markers in advanced lung adenocarcinomas: a retrospective study. Chin Med Sci J. 2014;29(3):156-161.
3. 钟文昭, 李巍, 董嵩, 等. 血清CEA水平在EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的应用价值. 临床与病理杂志. 2015;35(6):951-959.
4. Gao Y, Song P, Li H, et al. Elevated serum CEA levels are associated with the explosive progression of lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations. BMC Cancer. 2017;17(1):484.
5. Chen, Z., Liu, L., Zhu, F., Cai, X., Zhao, Y., Liang, P., Ou, L., Zhong, R., Yu, Z., Li, C., Li, J., Xiong, S., Feng, Y., Cheng, B., Liang, H., Xie, Z., Liang, W., & He, J. (2022). Dynamic monitoring serum tumor markers to predict molecular features of EGFR-mutated lung cancer during targeted therapy. Cancer medicine, 11(16), 3115–3125. https://doi.org/10.1002/cam4.4676.
6. Kuo YS, Zheng MY, Shieh YS, et al. Prognostic and Monitoring Utility of Serum CEA in Lung Adenocarcinoma: Differential Roles in EGFR-TKI and Chemotherapy Treatments. Cancer Medicine. 2025;
7. Chen, Y. M., Lai, C. H., Chang, H. C., Chao, T. Y., Tseng, C. C., Fang, W. F., Wang, C. C., Chung, Y. H., Huang, K. T., Chen, H. C., Chang, Y. C., & Lin, M. C. (2015). Baseline, Trend, and Normalization of Carcinoembryonic Antigen as Prognostic Factors in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Nonsmall Cell Lung Cancer Patients Treated With First-Line Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors. Medicine, 94(50), e2239. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002239
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