撰文 | 胡小话

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2型糖尿病一个最为典型的特征就是胰岛素对于效应器官，如肝脏，肌肉等效应功能的减弱。骨骼肌，作为胰岛素刺激的葡萄糖吸收的主要效应器官，对于机体血糖稳态的维持发挥着重要的调节作用。因此，搞清楚肌肉组织胰岛素抵抗产生的分子机制对于理解2型糖尿病的发生发展具有十分重要的生理意义。

目前，“代谢的不灵活性(Metabolic inflexibility)”被广泛认为是导致肌肉胰岛素抵抗的原因。这一观点最早由Kelley在上个世纪90年代提出，其核心的观点在于：对于正常个体而言，肌肉组织在禁食状态下主要利用脂肪氧化供能，而在胰岛素刺激的状态下倾向于利用葡萄糖氧化来供能，这种糖脂代谢的自由切换也被称作“代谢灵活性“”。而胰岛素抵抗的个体则丧失了这种代谢的灵活性，使得肌肉组织在胰岛素刺激下无法调整对于底物的偏好性【1,2】。

近日，来自耶鲁医学院的糖尿病研究领域知名学者—Gerald. Shulman教授领衔的研究团队在Cell Metabolism上发表了题为Dissociation of Muscle Insulin Resistance from Alterations in Mitochondrial Substrate Preference的研究，驳斥了“代谢的不灵活性”导致肌肉胰岛素抵抗的观点。通过将稳定同位素示踪技术与质谱分析联用去直接检测正常小鼠与胰岛素抵抗模型小鼠肌肉组织线粒体对于不同底物的偏好性，作者得出的结论是：肌肉组织线粒体对于底物偏好性的改变并不是导致肌肉组织胰岛素抵抗的原因。

为了验证在高脂诱导的胰岛素抵抗的大鼠中线粒体对于底物的偏好性是否发生改变，作者给大鼠注射[13C6]Glucose之后,通过检测标记的alanine和glutamate产生来表征途径PDH的代谢流(VPDH)和生成citrate的代谢流(VCS), 而VPDH/VCS的比值则反映葡萄糖氧化占总线粒体氧化的比重。借助这一方法，作者观察到了与之前Kelley报道所不同的实验现象（图1）：首先，在禁食状态下，作者发现骨骼肌中VPDH/VCS不足10%，远低于Kelley报道的40%【2】。其次，在禁食状态下，无论是正常还是胰岛素抵抗的大鼠都是依赖非糖的底物进行氧化供能，这与Kelley报道的胰岛素抵抗的个体在禁食状态更倾向于以葡萄糖为底物不符。最后，无论是正常还是胰岛素抵抗的大鼠骨骼肌在胰岛素的刺激下，VPDH/VCS比值均显著升高，尽管在胰岛素抵抗的大鼠中升高的比例有所降低。究其原因，作者认为可能在胰岛素抵抗的大鼠中胰岛素介导的葡萄糖运输受阻所致。因此，基于这些实验现象，作者认为：即使是在胰岛素抵抗的大鼠体内，其肌肉组织的代谢方式依旧是灵活的。

图1.正常大鼠与胰岛素抵抗大鼠其肌肉组织对于底物偏好性并无显著差别

为了更进一步证明肌肉组织胰岛素抵抗与底物的偏好性无关，作者探究在改变底物的偏好性的情况下是否会影响全身以及肌肉组织的胰岛素敏感性。短时间内给大鼠注射脂肪乳剂来升高体内游离脂肪的水平会显著降低VPDH/VCS比值，但是却并不会影响肌肉组织的敏感性。这再次证明：改变底物的偏好性并不会影响肌肉组织的敏感性。

最后，作者将动物实验中得出的结论在人体中展开了进一步的验证。与在大鼠中观测的现象一致，胰岛素抵抗人群与胰岛素敏感人群其VPDH/VCS比值并无显著差异。有意思的是，胰岛素抵抗的人群中在胰岛素刺激下，总的线粒体氧化水平(VCS)相比正常人群是降低的，而VPDH/VCS比值的降低幅度在两组中却是一致的。这说明：对于胰岛素抵抗人群而言，应该是线粒体功能异常引起的总的线粒体氧化水平的减弱，而不是由于底物的偏好性的改变所致。此外，作者发现在胰岛素抵抗的人群中其肌肉组织中糖原合成的水平以及葡萄糖吸收水平是降低的，因此，作者认为导致肌肉胰岛素抵抗以及葡萄糖吸收能力减弱的根本原因在于糖原合成受阻所致，而经由VPDH代谢掉的葡萄糖只占很少一部分的比重。

综上，Gerald. Shulman教授的实验结果表明：胰岛素抵抗的肌肉组织中并不存在“代谢的不灵活性”，而且，线粒体对于底物的偏好性的改变也不会影响肌肉组织的胰岛素敏感性。此外，他们提出导致肌肉胰岛素抵抗的根本原因在于糖原合成受阻。这一研究成果使得我们对于肌肉胰岛素抵抗的分子机制有了新的认识。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.09.008.

制版人:嘉

参考文献

1. Kelley, D.E., Mokan, M., and Mandarino, L.J. (1992). Intracellular defects in glucose metabolism in obese patients with NIDDM.Diabetes41, 698–706.

2. Kelley, D.E., Goodpaster, B., Wing, R.R., and Simoneau, J.A. (1999). Skeletal muscle fatty acid metabolism in association with insulin resistance, obesity, and weight loss.Am. J. Physiol.277, E1130–E1141.