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Bone morphogenetic protein 9(BMP9), 也称growth differentiation factor 2(GDF2)，是一种由肝星状细胞特异性分泌的骨形态发生蛋白。主要功能为负责骨骼发育，成骨细胞分化以及血管生成。此前，通过小鼠模型以及斑马鱼模型等研究手段，范先群课题组前期研究已阐明BMP9可通过影响血管内皮细胞活动，抑制眼眶静脉畸形发生 。

近年来，除血管生成等广为人知的功能之外，BMP家族诸多成员被报道在慢性代谢疾病中同样发挥重要作用。其中BMP2/BMP4/BMP7/BMP8b等分子已被证实可通过调节棕色脂肪产热，改善胰岛素抵抗等方式影响糖尿病和肥胖等慢性代谢疾病的发生。然而有关BMP9在肝脏脂质代谢中的具体功能和机制鲜有研究。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见肝脏脂代谢异常诱发的代谢类疾病，是一个亟待解决的全球性公共健康问题。其主要表现为甘油三酯（TGs）以脂滴的形式在肝细胞中异常积累。通常而言，肝脏脂肪变性可进一步发展为非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、甚至肝癌。肝脏脂质异常沉积，主要由于脂肪酸β氧化不足或脂质合成产能过剩导致。研究发现BMP9可通过调控脂代谢关键基因PPARα，增强脂肪酸氧化过程，影响NAFLD的发生发展。

近日，Science Advances在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所-上海交通大学医学院联合课题组范先群教授的研究成果:“CRISPR-mediated BMP9 ablation promotes liver steatosisvia the down-regulation of PPARaexpression”。研究解析了细胞因子BMP9在肝脏脂质代谢过程中的重要调控功能。

首先，作者通过研究利用CRISPR 构建的BMP9敲除小鼠和db/db等动物模型，发现BMP9缺失后可导致明显的肝脏脂肪沉积。并在NAFLD临床样本中发现BMP9表达水平存在显著降低。为了深入探究BMP9的作用机制, 作者通过对基因敲除小鼠肝脏进行转录组学测序发现，BMP9敲除后PPARα基因表达水平明显下调。进一步通过ChIP实验证明BMP9下游转录因子smad 1/5蛋白可结合PPARα启动子区。由于BMP9敲除后降低了其下游经典转录因子smad 1/5的磷酸化水平，从而在转录调控水平削弱了PPARα的表达。肝脏脂代谢关键基因PPARα的下调影响了下游如FGF21等基因，并通过降低脂肪酸氧化水平，改变了肝脏细胞中脂代谢过程，进而诱发脂肪肝的形成。最后，研究通过肝细胞体外处理重组蛋白,以及小鼠体内注射AAV等方式回补BMP9，实现了肝脏脂代谢功能的恢复。

简而言之，研究通过建立BMP9-smad-PPARα调控轴，首次从分子机制层面，阐明了肝脏特异性分泌细胞因子BMP9，在肝脏脂质代谢中发挥的重要功能，为NAFLD的治疗提供了新视角和理论支持。

中国科学院上海营养与健康研究所-上海交通大学医学院联合课题组博士生阳志为论文第一作者，博士后李鹏，博士生商庆丰为论文共同第一作者。

https://advances.sciencemag.org/content/6/48/eabc5022

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