新加坡南洋理工《Chem. Soc. Rev》综述：二区纳米近红外光热材料|chem. soc. rev|红外光|纳米|辐照|阳离子

【科研摘要】

近来二区近红外光热疗法（NIR-II PTT，1000-1500 nm）作为一种新的光疗方式出现，与传统的一区NIR PTT（750-1000 nm）相比，具有更深的穿透力，更少的能量耗散和对正常组织的毒性最小的优点。然而，对于NIR-II PTT而言，次佳的光热转化和有限的治疗功效仍然是主要挑战。随着材料科学，纳米医学和生物学的融合，已经广泛开发了多功能NIR-II光热无机或有机材料，以将NIR-II PTT与其他治疗方式相结合，以提高治疗威胁生命的疾病（包括癌症和感染）的功效。11月南洋理工大学浦侃裔教授团队综述总结了与化学疗法，免疫疗法，放射疗法以及光动力，声动力，化学动力，基因，气体，离子，血管和磁热疗法有关的NIR-II光热组合治疗学的最新进展。还讨论了这种新的治疗方法的未来研究和临床翻译的潜在障碍和前景。具体详见《Chemical Society Reviews》原文Second near-infrared photothermal materials for combinational nanotheranostics。

【文图解析】

1.介绍

这篇综述总结了用于组合疗法的NIR-II光热材料的最新发展（图1）。首先揭示了NIR-II相对于NIR-I PTT的潜在优势。接下来，简要概述NIR-II光热无机和有机材料的类别。然后讨论了将NIR-II光热剂与其他用于联合治疗的治疗方式的整合，重点是生物材料设计和协同作用机理。最后，讨论了近红外光热联合疗法在新兴领域中的挑战以及可能的解决方案。

图1（a）对于PTT，NIR-II光优于NIR-I光。（b）PTT对细胞和组织对不同温度的反应。（c）NIR-II PTT的生物效应。（d）结合NIR-II PTT的多功能治疗方法。NIR-1，第一近红外窗口。NIR-II，第一近红外窗口。PTT，光热疗法。PTA，光热剂。HSP，热激蛋白。FL，荧光。ICD，免疫原性细胞死亡。DC，树突状细胞。PDT，光动力疗法。SDT，声动力疗法。CDT，化学动力疗法。 NO，一氧化氮。DAMP，与损伤相关的分子模式。RT，放射治疗。MTT，磁热疗法。

2. NIR-II与NIR-I PTT

作者小组通过实验揭示了使用半导体聚合物纳米剂（SPN）相比NIR-II光具有NIR-II的优势。SPN包含高度扩展的π共轭主链，可替代电子给体和电子受体部分，并且最高能带之间的带隙可以轻松地调整占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO），以在NIR-II窗口中获得强吸收性，从而使其成为一类新型的有机光热敏剂，具有出色的分子多功能性，令人满意的光稳定性，出色的光热转换效率（PCE）。作为作者小组的代表SP，合成了SP1（SPI-II），其在NIR-I（808 nm）和NIR-II（1064 nm）的光下具有几乎相同的吸光度，然后进行纳米沉淀在两亲性聚（乙二醇）-嵌段-聚（丙二醇）-嵌段-聚（乙二醇）（PEG-b-PPG-b-PEG）的存在下进行肿瘤治疗（SPN1，SPNI–II）（图2a和b）为了比较NIR-I和NIR-II光之间的深层组织光热加热能力，将SPN1溶液填充到不同厚度的鸡胸组织覆盖的孔中，然后在1064或808 nm处照射10分钟（图5 2c）。在相同的功率密度下，在每个组织深度处在1064 nm处照射的SPN1溶液的温度变化均高于在808 nm处，并且在每个组织深度处1064 nm激光也具有比808 nm激光更高的透射率（图2d，e）。还考虑了它们各自在体内实际使用的MPE限制，与808 nm（0.3 W cm-2）相比，1064 nm的光辐射（1.0 W cm-2）提供了更高的温度变化。为了在体内刺激PTT的深层组织状况，将鸡胸腺组织置于用SPN1加激光治疗的体内4T1肿瘤上（图2f）。在光辐照10分钟后，用808 nm治疗的肿瘤无法达到有效消融的PTT阈值（43°C），而1064 nm辐照的肿瘤达到了58.5°C的最高温度（图2g）。这些数据表明，深部组织热疗在1064 nm的激光照射优于808 nm的激光照射，有助于有效消灭肿瘤，治疗后16天内不复发（图2h）。

图2（a）SPN1的化学结构。（b）通过纳米沉淀构建SPN1。（c）体外深层组织PTT的示意图。（d）在不同激光条件下，鸡胸组织不同深度处SPN1溶液（50μgmL-1）的温度变化的拟合指数衰减。灰线：ΔT= 13°C。（e）在鸡胸组织不同深度的1064和808 nm激光的发射功率密度。（f）体内深层组织PTT的示意图。分别在瘤体的背面左侧和右侧的小鼠体内注射SPN1（50μL，200μgmL-1）或生理盐水（50μL）。在激光照射过程中，将一块5毫米的鸡胸组织放在肿瘤上方。功率密度：1064 nm，1 W cm-2; 808 nm，0.3 W cm-2。（g）肿瘤内给予SPN1后平均肿瘤温度与激光照射时间的关系（n = 3）。（h）在肿瘤内施用SPN1或盐水在有或没有808或1064nm激光照射下的小鼠的肿瘤生长曲线。

4.癌症联合治疗

4.1光动力疗法（PDT）

PDT是一种与光有关的治疗方式，在存在光敏剂的情况下将光能转化为ROS。据报道，ROS可能与细胞和细胞器膜内的不饱和脂质发生反应（脂质过氧化），从而破坏细胞活力。和功能。但是，肿瘤细胞中的生物还原剂（例如GSH）可以抵消ROS介导的损伤，从而削弱PDT的功效。PDT的另一个不利因素是氧气供应不足，因为在大多数肿瘤类型中普遍发现缺氧。为了增强PDT的功效，PTT可以通过热疗作用改善氧灌注和纳米剂在肿瘤内的渗透。另外，一些光热剂在近红外光辐照下同时具有PTT和PDT效应，从而简化了治疗方案。

Dong及其同事设计了一种多功能纳米平台，该平台基于双金属Pd @ Au修饰的氯e6（Ce6）负载的空心介孔MnO2（H-MnO2），用于核靶向NIR-II PTT和低氧释放PDT（图4a）。六角形Pd纳米片（厚度为3 nm）充当Au纳米壳沉积的前驱体，从而获得Pd @ Au。空心介孔MnO2（H-MnO2）涂有阳离子聚合物聚（烯丙胺盐酸盐）（PAH），用于通过静电相互作用负载Ce6和Pd @ Au纳米板。合成后的纳米板在NIR-II区域表现出较强的吸收性，从而在各组中实现了最佳的光热性能（图4b）。需要注意的是，在H2O2存在的情况下，随着纳米平台浓度的升高，氧气含量会增加，这可能是由于MnO2与H2O2之间的氧化还原反应所致（图4c）。O2的产生可以逆转肿瘤环境中的缺氧，从而增强PDT性能。此外，H-MnO2会逐渐分解以释放Ce6和Pd/Ag纳米板，由于其较小的尺寸而被肿瘤细胞更好地内在化（图4d）。体内数据表明，在用纳米板加670和1064 nm激光照射的小鼠中观察到最大的坏死区域（H＆E染色）和凋亡（TUNEL染色）（图4e）。这些数据证实了NIR-II PTT显着增强了PDT的作用。

图4（a）：TAT-Pd @ Au @ Ce6/PAH/H-MnO2的制备过程。（b）TAT-Pd @ Au/Ce6/H-MnO2用于以核为目标的光热和缺氧缓解的光动力疗法的示意图。（b）不同纳米组成（1064 nm，0.96 W cm-2）的光热加热曲线。（c）在缓冲液（pH = 7.4或6.0）中孵育不同时间段（比例尺= 100 nm）后，TAT-Pd @ Au/Ce6/PAH/H-MnO2的TEM图像。（d）在激光照射（670 nm，0.48 W cm-2，10分钟）下，由不同溶液中的1O2引起的DPBF的时间依赖性降解。比例尺= 100 nm。（e）H＆E，TUNEL和Ki67染色显示不同组肿瘤组织的病理变化（比例尺= 50μm）。（i）Pd @ Au + 1064 nm。（ii）Ce6 / PAH / H-MnO2 + 670 nm。（iii）Pd @ Au/Ce6/PAH/H-MnO2 + 670＆1064 nm。（iv）TAT-Pd @ Au/Ce6/PAH / H-MnO2 + 670＆1064 nm。

4.2声动力疗法（SDT）

在超声增敏剂的存在下，超声能转化为ROS，这为新出现的称为SDT的治疗模式提供了理论依据。由于超声的穿透能力更强（几厘米），因此在更深的位置上可以产生更多的ROS与PDT相比，其穿透深度较浅（<1 cm）。原则上，超声波可能会通过爆炸性和局部气泡的产生而破坏膜的完整性，甚至破坏细胞（空化作用），而PTT认为这种作用会被增强，因为生物膜中的脂质排列主要取决于温度和渗透性光敏剂还可以介导超声敏感性ROS的产生，从而为NIR光热声动力学组合疗法带来了便利。与PDT相似，SDT对氧气供应的依赖性为与PTT组合提供了更多机会。

大多数无机声敏剂可以通过超声产生电子（e-）和空穴（h+）与H2O，O2和H2O2反应生成ROS。但是，由于快速的e-h+重组，这些声敏剂可能会产生ROS的低生产效率。为了解决这个问题，Chen和他的同事们构建了同时涂覆SDT和NIR-II PTT的TiO2-x涂层的TiO2纳米平台（图5a）。与钛或TiO2的白色光泽不同，铝还原得到的TiO2-x似乎是黑色的（B-TiO2-x）。这是由于B-TiO2-x晶体结构中的氧缺陷可促进e-和h+的分离，从而提高ROS的产生（超声催化功效），这一点已被具有缺陷的DPBF（ROS报告分子）的更快消耗所证明。富B-TiO2-x比无缺陷TiO2（图5b）。而且，黑色外观使B-TiO2-x在1064 nm下对PTT具有宽带吸收和高PCE（39.8％）（图5c）。超声和激光联合治疗后，观察到最高的ROS产生（60.1％），表明光热诱导的高温促进了声催化过程（图5d）。

图5（a）是通过铝还原制备B-TiO2-x的示意图。（b）在不同条件下与TiO2和B-TiO2-x共孵育后再进行US辐射后，DPBF的相对吸收。（c）NIR-II（1064 nm）以1.5 W cm-2的功率强度照射的B-TiO2-x和TiO2的浓度升高（0、25、50、100、200和400 ppm）。（d）在不同处理后用DCFH-DA染色的癌细胞中ROS产生的流式细胞术。

4.3 放疗（RT）

累辐射能以增强RT和减少正常组织损伤，从而提供值得一提的是，迄今为止，与RT结合使用的EBRT较RIT与NIR-II PTT结合的使用更为广泛。

为了对抗低氧对RT的抵抗，Hang等提出了一种简便的方法来制备用于NIR-II热放射疗法的CuxS/Au纳米复合材料（1

图6（a）用LA-PEG修饰的用于热放射疗法的CuxS/Au NP的示意图。CuxS/Au-PEG NP的合成程序；用于肿瘤热放射治疗的CuxS / Au-PEG NP的详细过程：首先，向具有EMT-6肿瘤的小鼠静脉内注射CuxS / Au-PEG NP。然后，用1064nm激光照射肿瘤以逆转缺氧。最后，用X射线照射肿瘤进行RT。（b）CuxS（15μgmL-1），Au（10μgmL-1）和CuxS / Au NPs（25μgmL-1）的UV-vis-NIR吸收光谱。（c）用1064 nm激光（1.0 W cm-2）用CuxS（30μgmL-1），CuxS/Au NPs（50μgmL-1）和Au NPs（20μgmL-1）的光热效应。（d）结合或不结合X射线辐射（4 Gy），经PBS，CuxS / Au-PEG NP和CuxS/Au-PEG NP + PTT处理的EMT-6细胞的集落形成图像。（e）通过多目标单点击模型评估的PBS，CuxS / Au-PEG NPs和CuxS / Au-PEG NPs + PTT的增敏率。（f）在用1064nm激光照射后对缺氧区域染色的肿瘤切片的免疫荧光图像。

4.4 化学动力疗法（CDT）

作者小组最近报道了具有光辐照增强的Fenton催化活性的杂化半导体纳米酶（HSN，SPN13）用于NIR-II光热铁疗法（图7a）. pTBCB-PEG（SP13）是一种半导体聚合物，不仅可以用作NIR-II光热换能器，还有铁螯合剂，这是由于主链上的硫和氮原子与Fe2+具有高结合亲和力（无铁的对照称为HSN0）。重要的是，计算得出的SPN13的PCE为98.9％，是迄今为止报道的所有NIR-II光热剂中最高的。在存在H2O2的情况下，SPN13介导的pH 5.5（内源/溶酶体）对亚甲基蓝（MB，OH报告分子）的漂白速度最快，其次是pH 6.8（肿瘤环境）和7.4（生理状况）；此外，在1064 nm的光辐照下，热疗可以进一步提高该速率（图7b）。要注意的是，由于pTBCB中ROS响应接头的裂解，SPN13可能崩解成小的纳米颗粒（从42 nm到1.7 nm），导致在肿瘤中的深入渗透（图7c）。体内抗肿瘤试验表明，用SPN13和1064 nm激光照射治疗的小鼠被完全根除，没有复发。通过在光照射方向上不同深度处的肿瘤解剖（称为光热深度）进一步研究了SPN13介导的NIR-II光热铁疗法的机制（图7d）。SPN13介导的NIR-II光热铁疗法导致细胞死亡从2到9 mm仅减少了18.8％，并且在9 mm的未探索深度消除了肿瘤（图7e）。通过SPN13在所有组中实现了caspase-3，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的最小衰减表达和脂质过氧化水平沿光热深度的降低，这表明光热不依赖于深度的凋亡/肥大症类似于铁疗法，而不是PTT（图7f和g）。

图7（a）pTBCB-PEG的化学结构，SPN13的制备以及铁螯合的机理。（b）在有或没有1064 nm光辐射（1 W cm-2）的不同pH条件下（pH = 7.4、6.8、5.5）SPN13的˙OH生成。通过在664nm处MB的吸光度的降低来量化OH的产生。[pTBCB] = 23μgmL-1，[H2O2] = 0.5 mM，[MB] = 1 mM。（c）在H 2O2存在下，NIR-II光辐照增强SPN13的自降解的方案。（d–g）单一疗法或光热铁疗法后不同光热深度的肿瘤切片的细胞死亡百分比（d），Cas-3表达（e），LPO程度（f）和ACSL4表达（g）的定量。

4.5化学疗法

以水凝胶为代表的宏观材料已被公认为是局部递送NIR-II光热纳米剂和联合光热化学疗法的化学疗法的有吸引力的平台。水凝胶是孔隙度被水分子饱和的交联支架，其中NIR-II光热剂可以大量存储（作为储库）并局部保留以用于高区域药物浓度，因此系统毒性低，从而有助于对肿瘤进行更强的光热消融，可以在同时封装光热剂的水凝胶中实现化学疗法的热敏释放。Shen及其同事最近报道了一种热敏性超分子水凝胶，可控制顺铂的释放。为了获得水凝胶，聚（N-苯基甘氨酸）（PNPG）通过氢键相互作用和物理缠结与PEG聚合物束缚在一起，然后与顺铂混合以载药（图8a）。引入α-环糊精后， PEG链的自由端通过主客体夹杂而穿入一系列α-CD环，并且相邻带螺纹的α-CD之间的氢键相互作用导致微晶聚集，从而提供了物理交联形成超分子水凝胶（PNPG –PEG /α-CD水凝胶）。由于PNPG的醌类和苯类环之间的电荷转移，水凝胶在NIR-II生物窗口中显示出强吸收性（图8b）。在每个深度下，在1064 nm激光下的温度升高都明显高于在808 nm激光下的温度升高（图8c）。更重要的是，在NIR-II辐照下获得的水凝胶温度（53.9°C）略高于其凝胶-溶胶转变温度，从而导致可逆的凝胶-溶胶转变以及NIR的开/关和随后的顺铂释放（图。8d–f）。由于其生物可降解性，可以在治疗后无创地消除体内植入的水凝胶。总而言之，这项研究将NIR-II的光响应和热响应都集成在一个纳米系统中，避免了化学疗法和光热剂的浸出。

图8（a）基于超分子自组装的NIR-II光响应水凝胶的制备及其在基于“一次注射，多次治疗”的NIR触发的顺铂释放和重复化学光热疗法中的应用示意图。（b）PNPG–PEG / a-CD水凝胶与PNPG–PEG（在水中，15 mg mL-1）相比的归一化UV-vis-NIR吸收光谱。（c）暴露于组织穿透激光的PNPG-PEG/a-CD水凝胶的标准化温度升高。（d）a-CD（在水中，70 mg mL-1），PNPG-PEG（在水中，15 mg mL-1），PNPG-PEG/a-CD水凝胶和CDDP/PNPG-PEG/a-CD水凝胶暴露于1064 nm激光（5分钟，0.5 W cm-2）下。（e）在定期照射下水凝胶中CDDP的释放和相应的光触发温度升高。（f）在1064 nm激光辐照下水凝胶的热敏和可逆的凝胶-溶胶转变。

4.6免疫疗法

为了实现NIR-II组合免疫疗法，Liu等人建立了与PD-1抗体（αPD-1）结合的人工Cu2-xTe纳米酶（NEs）（图9a）。Cu2-xTe NEs表现出类似于谷胱甘肽氧化酶和过氧化物酶的催化活性，以耗尽生物还原剂GSH并产生大量ROS。NIR-II PTT进一步促进了这些过程。ROS介导的损伤和PTT诱导的热应激导致用Cu2-xTe NEs加上激光照射治疗的肿瘤细胞的存活率非常低（接近10％）（图9b）。而且，这引起了细胞外三磷酸腺苷（ATP）的六倍于对照（图9c）。主要位于细胞质中的DAMPs（包括钙网蛋白（CRT）和高迁移率族盒1（HMGB-1））大部分转移到细胞膜上（图9d）。由于肿瘤ICD，在体内用Cu2-xTe NEs加NIR-II激光治疗的肿瘤中观察到组中成熟DC的最高群体（29.4％）。（图9e）。此外，在Cu2-xTe NEs加NIR-II激光组中，远处肿瘤中的CTL / Ths最高，而血清中IFN-γ的水平最高，是后者的10倍，11倍和2倍。对照组（图9f）。这些结果证实了NIR-II PTT介导的宿主抗癌免疫力的激活。为了进一步增强Cu2-xTe NEs的免疫反应，αPD-1被用于阻断肿瘤细胞上的PD-1受体，从而增强T细胞的免疫力，从而抑制皮下肿瘤和预防转移（图9g）。Cu2-xTe NEs加NIR-II光加αPD-1处理显示出了完整的肿瘤破坏以及肺中转移最少的结节（与对照相比降低了98.6％）（图9h）。

图9（a）是Cu2 xTe NE的酶模拟活性的示意图。（b）Cu2-xTe NEs在NIR-II光照射下（1064 nm，1 W cm-2）的体外抗肿瘤活性。（c）经过不同处理后从肿瘤细胞释放ATP：（1）空白对照，（2）NIR-II，（3）Cu2-xTe NEs，（4）Cu2-xTe NEs + NIR-II。（d）使用DCFH-DA作为探针（比例尺＝ 50mm）检测细胞内氧化应激。HMGB-1和CRT的释放通过免疫染色成像（比例尺= 20 mm）。（e）经过不同处理后检测到的成熟树突状细胞群。（f）CTL在远处肿瘤中的浸润。（g）体内抗肿瘤研究的治疗方案。（h）经过各种治疗后的肺转移结节。（k）脾淋巴细胞中的效应记忆T细胞（TEM）的百分比。

4.7基因治疗

为了使NIR-II PTT受益于基因治疗，将编码抗癌基因p53的质粒加载到Xu及其同事提出的光热聚阳离子-碳纳米杂化物中（图10a）。四种不同形态的碳纳米杂化物（HNS，YSNP，构建BNP和RHNS，然后涂覆带正电的β-环糊精-乙醇胺官能化的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（CD-PGEA），以加载带负电的pDNA。RHNS-PGEA/pDNA纳米系统处理组在所有纳米杂交物中诱导了最高的荧光素酶基因转染效率和最高的YOYO-1（与DNA结合的荧光染料）阳性细胞群体（88.8％）（图10b和c）。这是由于与肿瘤细胞膜具有高亲和力的RHNS的粗糙形状。为了进一步增强抗肿瘤作用，将CPT装入具有基因和药物释放的光热控制的RHNS-PGEA / pDNA纳米系统中，在1064 nm光辐照下导致最低的4T1细胞活力（约10％）（图10d）。体内数据还显示，CPT-RHNS-PGEA/pDNA加NIR-II可以完全根除所有组中肿瘤抑制性p53蛋白最高表达的肿瘤（图10e）。这些数据证明了PT作用应该增强细胞摄取并促进基因传递。

图10（a）为NIR-II反应性多模态疗法制备和优化具有不同形态（HNS，YSNP，BNP和RHNS）的聚阳离子-碳纳米杂化物的示意图。（b）与PEI（25 kDa）和CD-PGEA/pDNA相比，HNS-PGEA，YSNP-PGEA，BNP-PGEA和RHNS-PGEA/pDNA复合物在不同w/w比下的体外荧光素酶表达复合体。（c）用YSNP-PGEA，BNP-PGEA和RHNS-PGEA/pDNA复合物与YOYO-1染料以其最佳w/w比率30和CD-PGEA/pDNA在最佳N /下处理的4T1细胞的流式细胞术 P比为20。（d）P53表达的蛋白质印迹分析。（e）各种治疗后小鼠肿瘤的免疫组织化学和H＆E染色图像。

其他疗法等参见文献：

doi.org/10.1039/D0CS00664E