撰文 | LDN
胰岛素抵抗是肥胖及与肥胖相关代谢疾病，如二型糖尿病的重要特征。主要是指胰岛素的敏感性降低，不能够有效的调节血糖水平降低。噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones，TZDs）TZDs是核受体PPARγ的一类激活剂，能够很好的促进胰岛素敏感性，其改善肥胖与糖尿病的功能突出。然而，与其突出的治疗效果一样，它们也会引起严重的副作用，比如引起水肿、体重增加、骨质流失；因而在临床上大大限制了TZDs作为治疗二型糖尿病的药物。因此，若能找到TZDs引发副作用的机制，将能有效解决TZDs引起的副作用，发挥其临床上显著的疗效。
近日，哈佛大学医学院Alexander S. Banks教授团队，以Short Article的形式在Cell Metabolism期刊上，在线发表了题为Obesity-Linked PPARγ S273 Phosphorylation Promotes Insulin Resistance through Growth Differentiation Factor 3的文章，报道了生长分化因子3，GDF3, 在TZDs产生副作用的过程中发挥了极为重要的作用。
基于已发表的文献资料，研究人员注意到TZDs除了作为PPARγ激活剂的功能外，还能抑制PPARγ S273的磷酸化。而且研究人员发现PPARγ S273的磷酸化水平，在肥胖老鼠模型与肥胖患者的脂肪组织均显著提高。这一现象引起了他们的兴趣，为此建立了PPARγ A/A的老鼠模型，将PPARγ第273位的丝氨酸突变为丙氨酸，该突变可以使PPARγ第273位的氨基酸不再被磷酸化。研究人员发现，与对照组相比，在高脂条件下，PPARγ A/A纯合老鼠胰岛素敏感性得到极大改善，研究人员同时测试了TZDs副作用对PPARγ A/A老鼠的影响；他们发现较于对照组，PPARγ A/A老鼠的水肿情况得到极大缓解。但是体重增加，组织矿物质密度及小梁骨量体积没有观察到明显变化。
为了进一步阐明上述现象发生的分子机理，研究人员对高脂条件下的附睾白色脂肪组织进行RNA-Seq。通过对RNA-Seq的数据进行分析，研究人员发现生长分化因子3，gdf3 (Growth Differentiation Factor 3) 的表达水平显著下调 (p < 10-12)。同样在高脂条件下，运用实时定量PCR (qPCR) 技术，研究人员在PPARγ A/A老鼠腹股沟白色脂肪组织 (iWAT)、附睾白色脂肪组织(eWAT) 及股四头肌 (Quad) 中进一步确认了gdf3的mRNA表达水平下调。为了研究PPARγ S273磷酸化与gdf3表达水平之间是否存在关联。研究人员用PPARγ的激活剂 (rosiglitazone，Rosi)及激酶MEK的抑制剂(Trametinib)与 (PD0325901) 以降低PPARγ的磷酸化水平，他们发现经过上述三种不同分子处理的老鼠附睾白色脂肪组织中，gdf3的mRNA表达水平显著降低。
紧随其后，研究人员对高脂饮食老鼠eWAT的SVF细胞进行单细胞测序，发现GDF3位于SVF中一类叫单核细胞的巨噬细胞中。并利用AAV在体内分别过量表达GFP与GDF3，明确验证了GDF3能够充分的诱导胰岛素抵抗，削弱机体调节血糖的动态平衡。并进一步证明了GDF3抑制了BMP下游信号通路；但对TGF-信号通路没有影响。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.016
参考文献
1. Choi, J.H., Banks, A.S., et al. (2010). Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARγ by Cdk5.Nature466, 451–456.
2. Rosen, E. D. & Spiegelman, B. M. What we talk about when we talk about fat.Cell156, 20–44 (2014).
3. Banks, A.S., Shulman, G.I., Gygi, S.P., and Spiegelman, B.M., et al. (2015). An ERK/Cdk5 axis controls the diabetogenic actions of PPARγ.Nature517, 391–395.
4. Schulz, T.J., Cypess, A.M., and Tseng, Y.-H et al. (2013). Brown-fat paucity due to impaired BMP signalling induces. compensatory browning of white fat.Nature495, 379–383.
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