医保谈判结果公布，强效生物制剂英夫利西单抗将惠及更多炎症性肠病患者|克罗恩|制剂|炎症|炎症性|英夫利

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英夫利西单抗是目前使用经验最丰富、循证医学最充分、治疗人群最广泛的生物制剂，自2019年12月纳入医保目录以来，将持续惠及更多患者。

12月28日，国家医疗保障局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，将于2021年3月1日起正式执行。目录内药品总数2800种，其中西药部分1264种，中成药部分1315种，协议期内谈判药品221种，为历年来谈判药品数量最多，惠及治疗领域最广。

新一轮医保谈判结果的公布，为广大克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者带来福音，增加了生物制剂早期治疗的可及性。在生物制剂领域，注射用英夫利西单抗以其快速强效、快速达到黏膜愈合等独特优势，使其在炎症性肠病（IBD）治疗领域仍然具备不可替代的地位，其目前也是使用经验最丰富、循证医学最充分、治疗人群最广泛的生物制剂。

注射用英夫利西单抗在2019年12月被纳入国家医保目录，目前已经在600多家医院进院，对于CD患者，以及中重度UC患者，均可享受乙类医保报销政策。在新版医保药品目录落地之前，是唯一享受医保报销政策的生物制剂；新版医保药品目录落地之后，仍然将作为IBD患者生物制剂的首选[1-2]方案，继续享受国家医保报销政策。

那么，注射用英夫利西单抗对于CD以及UC，都有哪些独特的作用机制呢？

克罗恩篇：英夫利西单抗更快，更强，更全面

CD为全身系统性疾病，迄今为止发病原因依然不清楚。除表现肠道症状以外，还可累及全身多个器官系统，造成广泛的损害。临床症状的显现往往滞后于组织损伤，也就意味着可能存在的肠外其他器官的损害，但临床症状仍然没有表现出来。

（1）疗效数据：更快

图1 不同生物制剂起效速度对比

从上图可以看出，英夫利西单抗无疑是所有IBD生物制剂中起效最为迅速的单抗药物。首次英夫利西单抗输注中就可能减轻腹痛，2周临床应答及临床缓解均显著高于对照组[3]‍‍‍‍。

图2 英夫利西单抗与阿达木单抗药代动力学比较

如图2所示，英夫利西单抗单抗可以在2小时达峰，对于临床症状的快速缓解，尤其对于胃肠道出血的CD患者可以24小时内控制出血[4-7]。

在亲和力方面，可以发现英夫利西单抗对可溶性TNF-α和跨膜TNF-α的亲和力相比阿达木单抗更强（数值越小，亲和力越高）[6]。也表明在不同TNF-α类药物间进行非医学转换可能造成病情的反复，不利于后期临床症状的及时缓解。

（2）疗效数据：更强

自注射用英夫利西单抗2007年获批CD适应证以来，注射用英夫利西单抗在国内使用经验超过13年。在不同生物制剂临床试验中，还没有和英夫利西单抗的头对头试验。

图3 不同生物制剂在CD患者中的疗效比较

网络荟萃分析表明：对于未使用过生物制剂的中重度CD患者，注射用英夫利西单抗相比其他生物制剂，可以更好的实现临床应答和临床缓解[8]。

图4 指南推荐

在瘘管型CD中，无论是即将正式发布的2021年美国胃肠病学会（AGA）CD指南[1]，还是2019年的欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）CD指南都将英夫利西单抗作为目前唯一强烈推荐生物制剂用于伴肛瘘CD患者的治疗，指南对其他生物制剂只是基于有限的低质量证据而给出了较低强度的建议[1-2]。

消化道出血是CD的并发症，虽然比例较低（0.9%-6%），但严重威胁患者的生命安全。英夫利西单抗可以快速控制急性重症胃肠道出血，并且能够在24小时对不同肠段出血进行有效控制，但其他生物制剂未见有文献报道，也进一步说明了英夫利西单抗在治疗中重度CD上的独特优势[9-12]。

（3）疗效数据：黏膜愈合

黏膜愈合是克罗恩病重要的治疗目标，因为黏膜愈合能为CD患者带来更好的预后，包括：更低的手术率、更低的住院率、更低的复发风险、更高的无激素缓解率、更高的长期临床缓解率。虽然暂时欠缺头对头研究用于比较不同生物制剂的黏膜愈合率，但目前注射用英夫利西单抗相比其他药物具有更充分和更好的黏膜愈合数据，在SUTD研究中，注射用英夫利西单抗治疗CD 2年时黏膜愈合率高达73%，远高于传统药物治疗组的30%。

（4）疗效数据：更全面

英夫利西单抗是目前中国IBD生物制剂中获批适应证最多的药物，包括成人CD 、瘘管性CD、儿童CD、成人UC。当然在一些CD特殊人群中英夫利西单抗也具有独特的优势。

随着新型生物制剂乌司奴单抗和维得利珠单抗的上市，IBD生物制剂也正式进入了百花齐放的时代。虽然整合素抑制剂具有肠道选择性，但研究提示，整合素抑制剂治疗CD新的肠外表现（EIM）发生率高达35.0%[13]。据推测，这可能是由于整合素抑制剂选择性作用于肠道，导致部分原本应在肠道归巢的活化淋巴细胞通过其他归巢受体进入其他组织，从而诱发其他部位的炎症。

溃疡性结肠炎篇：生物制剂治疗窗前移是关键

UC是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变局限于大肠黏膜及黏膜下层。病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。病程漫长，常反复发作。UC诊断后EIM患病率不断增加，15年后近30%[14]。

图5 指南推荐

在2019年的ACG成人UC指南和2020 AGA中重度UC指南中，其实都提到了淡化UC治疗升降阶梯概念，强调激素与生物制剂平行选择。AGA建议中重度门诊UC患者可考虑早期直接使用生物制剂，或同时联合免疫调节剂，而非5-ASA失败后再进行逐步升级治疗[14,15]。

那么哪些UC患者更加需要使用生物制剂治疗呢？

越来越多的证据表明，UC存在广泛结肠病变、内镜炎症程度重、肠外表现、需早期使用激素、炎症指标升高、诊断时年龄小于40岁等预后不良高危因素。一项挪威的患者队列研究表明：诊断时广泛结肠病变（E3），年龄<40岁，且CRP≥30的患者，诊断后10年结肠切除术风险高达36.5%~40.1%。所以对于这些伴预后不良高危因素的UC患者应该更积极使用生物制剂治疗。值得注意的是，对于广泛结肠病变的UC患者，不同生物制剂疗效可能会存在差异。整合素抑制剂对于广泛结肠病变UC的疗效要差于局限病变患者，而英夫利西单抗对于广泛结肠病变和局限病变UC患者的疗效是一致且优秀的。导致这个结果的可能原因是：整合素抑制剂治疗应答取决于炎症肠道中α4β7阳性细胞的数量，而α4β7阳性细胞在结肠远端表达更高[16-18] 。

（1）疗效数据：更快速强效

即使对于急性重度UC患者，注射用英夫利西单抗也可以1周类快速缓解症状。同时，注射用英夫利西单抗也是目前唯一被多个国内外指南一致推荐的可用于急性重度UC的生物制剂，这充分证明了注射用英夫利西单抗的快速强效。

图6 不同生物制剂在UC患者中的疗效比较

在一项网状荟萃分析中对不同药物治疗中重度UC的效果进行评价，主要疗效指标为临床诱导和缓解的维持、内镜下改善。研究发现英夫利西单抗在临床缓解和内镜改善方面均全面优于其他生物制剂[1]。

（2）安全性数据

图7 不同治疗组淋巴增殖性疾病/恶性肿瘤（LPD/Ms）的发生率

在一项大型队列研究中对2662例CD患者的5年随访结果显示，英夫利西单抗并未显著增加淋巴增殖性疾病/恶性肿瘤的风险[19]。

图8 克罗恩病患者发生严重感染的预测因素分析

在另一项大型前瞻性观察研究中，对3179例接受英夫利西单抗治疗的患者发生感染风险的因素进行评估，发现英夫利西单抗治疗并不是严重感染的独立预测因素，长期治疗也并不会增加严重感染风险[20]。

总结

英夫利西单抗可有效诱导并维持临床缓解以及黏膜愈合、防治并发症、改善患者生命质量，真正为IBD治疗与管理带来了变革。随着医保政策的不断落地和双通道报销政策的开启，用好药，用放心药将成为未来IBD治疗的主旋律。英夫利西单抗也将不断在更多医院实现医保落地，为更多的IBD患者带来福音。

参考文献：

1. Singh S. American Gastroenterological Association Technical Review on the Medical Management of Moderate to Severe Luminal and Fistulizing Crohn’s Disease. Gastroenterology 2021

2. Torres J, et al. J Crohns Colitis. 2020;14:4-22

3. World J Gastroenterol. Sep 21, 2017; 23(35):6385-6402

4. Ternant et al. Clin Pharmacokinet. 2015 Nov;54(11):1107-23

5. Jean H Tayar et al. Int J Clin Rheumatol. 2013;8(2):165-184.

6. Shealy et al. mAbs. 2010;2(4):1-12

7. Ordás I et al. Clin Pharmacol Ther. 2012 Apr;91(4):635-46.

8. Singh S, Aliment Pharmacol Ther. 2018;48:394–409

9. J Gastroenterol 2004; 39:284–287

10. World J Gastroenterol 2012 June 7; 18(21): 2730-2734

11. Case Rep Gastroenterol . 2009 Jul 31;3(2):193-197.

12. Ando Y,et al. Inflamm Bowel Dis. 2009 Mar;15(3):483-4. doi: 10.1002/ibd.20635.

13. Barrie A, Regueiro M. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1424–9.