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一文读懂降脂新秀 Inclisiran！
要说近年来血脂领域的重头戏，自然少不了“一年打两针，血脂就可以平均下降52.3%”的Inclisiran。自2019ESC上公布其首个ORION系列Ⅲ期关键研究以来，一路高歌猛进，2020年核心数据陆续亮相国际舞台。
Inclisiran作为首个小干扰RNA （siRNA） 药物类降脂药物到底是“秀”在什么地方呢？对此，大咖谈脂间有幸邀请到复旦大学附属华山医院的李勇教授，为大家答疑解惑。
一问：siRNA有何巧妙之处？
siRNA是一类双链RNA分子，从它的名字就可以看出来不是什么“正经RNA”。李勇教授指出：“siRNA会与目标对象（靶mRNA）进行完全的序列互补，干扰mRNA的正常表达”。
但Inclisiran的精妙之处在于只针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）蛋白。
这不是没有原因的——PCSK9蛋白会与肝细胞表面的LDL受体 （LDL-R） 结合，而后增加LDL-R的降解，这就导致了LDL-R不能有效处理LDL-C，此时血浆中的LDL-C水平便会升高。对这一现象， 李勇教授解释道：“Inclisiran拥有PCSK9的mRNA互补序列，因此能从‘芸芸众生’中准确抓到PCSK9蛋白，并抑制它的产生，就能减少肝细胞LDL-R的降解，使肝脏始终可以高效地处理LDL-C，从而降低血浆中的LDL-C水平 [1] 。”
作为首款靶向PCSK9的siRNA药物，Inclisiran拥有特殊设计的GaINAc递送系统。李勇教授表示：“在肝脏合成PCSK9蛋白的过程中，这种‘黑科技’设计让足量有效的Inclisiran进入肝细胞，并特异性干扰PCSK9的RNA转录和翻译，从而降低LDL-C。”
那么Inclisiran从进入血液到降低LDL-C，究竟都经历了什么？
进入血液后，Inclisiran首先和n-乙酰半乳糖胺 （GaINAc） 以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体 （ASGPR） 特异性结合，从而进入肝细胞内。Inclisiran进入肝细胞后，则与RNA诱导沉默复合体 （RISC） 结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。
二问：Inclisiran降脂有何“过人”之处？
Inclisiran的“秀”还不止于作用机制，李勇教授强调道：“它可以持续抑制肝脏PCSK9的合成、降低LDL-C水平，作用持续时间可达半年之久。”也就是说，一年只需要打两针，就可以有效控制血脂！
Inclisiran的全球三期研究ORION-9的结果已在2020年初美国心脏病学学会 （ACC2020） 科学大会发表。ORION-9是一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究，纳入482名患有杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的成人患者，在第1、90、270和450天接受皮下注射Inclisiran （剂量等同于300 mg） 或安慰剂。
研究结果显示Inclisiran较安慰剂显著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%[2] 。
图1 第510天时患者LDL-C水平平均变化
ORION-10纳入1561名已经接受他汀或他汀+依折麦布降脂治疗但LDL-C仍高于 70 mg/dL 的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，这些患者在入组前均接受最大耐受剂量的降脂治疗。入组患者在接受常规降脂治疗的前提下，1：1随机接受Inclisiran 300 mg或安慰剂治疗，研究主要终点是与安慰剂组对比LDL-C变化的百分比。研究结果显示，Inclisiran可进一步降低LDL-C约52.3%, 且总体安全性良好[3] 。
图2 ORION-10研究中LDL-L的降低情况
ORION-11和ORION-10的设计相似，纳入1414名LDL-C＞70 mg/dL的ASCVD 患者和LDL-C＞100 mg/dL的ASCVD等危患者。研究结果显示，Inclisiran可进一步降低LDL-C约49.9%，且总体安全性良好[4] 。
图3 ORION-11研究中LDL-L的降低情况
三问：Inclisiran vs PCSK9抑制剂，
心血管获益谁为伯仲？
众所周知，LDL-C降低是公认的心血管事件预测指标。今年atherosclerosis上发表的研究对使用PCSK9抑制剂或Inclisiran超过6个月的过往研究进行荟萃分析，共纳入57,431例患者，其中1592例接受Inclisiran治疗，28,259例接受PSCK9单抗制剂治疗。
研究结果总共报告了5389个MACE，其中接受药物治疗的患者为2482例，分配安慰剂的患者为2907例。
研究结果显示，心血管不良事件（MACE）风险降低与LDL-C降低呈线性关系，ORION 10-11试验的结果与用PCSK9单抗制剂治疗的试验的结果一致。尚待大型随机对照研究 （ORION-4试验） 提供Inclisiran预防MACE的作用的确切证据[5]。
图4 MACE风险降低与LDL-C降低呈线性关系
参考文献：
[2] Raal, FJ., Kallend, D., Ray, KK., et al. (2020). Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, NEJMoa1913805–. doi:10.1056/NEJMoa1913805
[3] Ray, KK., Wright, RS., Kallend, D., et al. (2020). Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine, NEJMoa1912387–. doi:10.1056/NEJMoa1912387
[4] R Scott S Wright. Efficacy and Safety of Inclisiran According to Age: A Pooled Analysis of Phase III Studies (ORION 9, 10 and 11). Presented in 2020 AHA.
[5] Cordero, A., Santos-Gallego, CG, Fácila, L, et al. (2020) Estimation of the major cardiovascular events prevention with Inclisiran. Atherosclerosis. 2020 Nov;313:76-80. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2020.09.021. Epub 2020 Sep 25. PMID: 33032236.
专家简介
李勇教授
教授、主任医师、博士生导师。 复旦大学附属华山医院心内科副主任，心血管研究室主任。 中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟常务理事、中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、上海医学会心血管病学会委员，高血压学组副组长。
Fellow，European Society of Cardiology （FESC，欧洲心脏病学会专家成员）。参与或主持完成多项国产和进口新药的临床研究以及国际多中心临床试验如VALUE、HEEAL研究等。发表学术论文100余篇。《中华心血管病杂志》，《国际心血管杂志》等医学期刊的编委或审稿人。
MCC号INC2101287有效期2022-01-06，资料过期，视同作废。
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