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哺乳动物配子发生是一个特殊的细胞分化和发育过程，其中精子发生遵循周期性的内外因素的调节，除了受自身内源性的基因表达调控之外，还时刻受到营养、内分泌、代谢等机体环境的影响。高质量配子的产生是人类生殖健康的关键，也是家畜繁殖和种质资源保护的前提。过度的能量摄入是代谢紊乱的高风险因素之一，代谢紊乱可诱发机体多种慢性疾病的发生，也会诱发睾丸内微环境改变，导致精子发生异常【1】。代谢紊乱还会诱发肠道菌群失调，最近有研究证实，肠道菌群失调和精子发生异常存在密切联系【2,3】，但二者之间的关键的作用途径尚不清楚。

2021年1月28日，内蒙古大学周扬研究员/张滕研究员团队以Article形式在Gut上发表了题为“Disrupted spermatogenesis in a metabolic syndrome model: the role of vitamin A metabolism in the gut–testis axis”的研究成果。该团队首次报道了在饮食诱导的代谢紊乱绵羊模型中，肠道菌群失调与胆汁酸水平降低影响了脂溶性维生素A在肠-睾轴的运输，睾丸中维生素A缺乏导致精子发生异常。

为了探究代谢紊乱模型中肠道菌群、代谢产物与精子发生的关联，该研究团队利用高能量饮食诱导了代谢紊乱综合征（MetS）绵羊模型，发现睾丸曲细精管内各级生精细胞排列紊乱，生精细胞发生丢失，附睾精子数量显著减少（图1A-D）。为进一步阐明精子发生异常的原因，该研究团队利用10X Genomics scRNA-seq 解析了睾丸各级生精细胞的发育情况，发现精原细胞（spermatogonia, SPG）分化出现阻滞（图1E-F）。

图1. 饮食诱导的代谢紊乱绵羊模型的精子发生异常

通过筛选SPG 细胞群的差异基因进行功能富集分析，发现差异最显著的通路是生殖调控和代谢调节通路。通过代谢组学的挖掘，发现MetS绵羊肠道的多种胆汁酸（CA、LCA和TUDCA）水平显著降低，影响了维生素A的吸收，同时维生素A的结合蛋白（retinol binding protein 4, RBP4）表达水平显著降低，引起睾丸中维生素A缺乏（图2A-D）。已有报道证实，维生素A的衍生物视黄酸（retinoic acid, RA）是生殖细胞进入减数分裂所必不可少的外源性因子【4,5】。因此维生素A代谢紊乱是造成SPG分化阻滞的关键因素。

图2. 代谢紊乱绵羊模型中维生素A吸收障碍

最后，该研究团队应用16S rDNA-seq，发现MetS绵羊模型的肠道菌群失调，其中瘤胃球菌科的特定菌属（Ruminococcaceae_NK4A214_group）的相对丰度减少，且与胆汁酸和维生素A的水平显著相关。通过移植MetS绵羊模型的菌群到小鼠肠道的实验，证实小鼠的维生素A代谢紊乱，引起睾丸发育异常，充分说明肠道菌群失调是通过影响维生素A代谢进而导致精子发生异常（图3A-E）。

图3. 粪菌移植后影响维生素A代谢和精子发生

该研究通过多组学技术联合分析，揭示了机体在肠道菌群、代谢产物和睾丸发育等方面的密切联系，解析了代谢紊乱诱发的雄性生殖力下降的肠-睾丸轴新机制，为代谢紊乱引发的生殖疾病的预防和治疗提供了新的思路，同时也为家畜的健康养殖和高效繁育提供了理论基础。

内蒙古大学省部共建草原家畜生殖调控与繁育国家重点实验室的周扬研究员和张滕研究员为本论文的共同通讯作者。张滕研究员和博士生孙鹏为论文的共同第一作者。

本课题组致力于生殖发育与代谢调控研究，现因课题组发展需要，欢迎具有生殖生物学、生物信息学研究背景的博士及博士后加入团队，待遇从优。有意者请联系：zhangteng428@163.com。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2021/01/26/gutjnl-2020-323347

制版人：嘉

参考文献

1 Rato L, Alves MG, Cavaco JE, et al. High-Energy diets: a threat for male fertility? Obes Rev 2014;15:996–1007.

2 Ding N, Zhang X, Zhang XD, et al. Impairment of spermatogenesis and sperm motility by the high-fat diet-induced dysbiosis of gut microbes. Gut 2020;69:1608–19.

3 Zhang P, Feng Y, Li L, et al. Improvement in sperm quality and spermatogenesis following faecal microbiota transplantation from alginate oligosaccharide dosed mice. Gut 2021;70:222–5.

4 Vernet N, Dennefeld C, Rochette-Egly C, et al. Retinoic acid metabolism and signaling pathways in the adult and developing mouse testis. Endocrinology 2006;147:96–110.

5 Koubova J, Menke DB, Zhou Q, et al. Retinoic acid regulates sex-specific timing of meiotic initiation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:2474–9.