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在ARDS治疗中，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠有何作用？

专家简介

吴彬教授

  • 厦门市第三医院ICU主任、主任医师

  • 中国医药教育协会超声医学专业委员会重症超声学组常务委员

  • 中国医师协会福建省重症医学分会常务委员

  • 厦门市重症医学分会青年委员会副主任委员

  • 主要研究方向——ARDS患者的机械通气和感染性休克患者超声指导的血流动力学监测与治疗

病例介绍

●基本信息

患者袁某，男，37岁，自由职业者。因“突发人事不省1小时”于2020年11月11日入院。

●现病史

3m高处坠落致头部外伤，伤后出现人事不省，无中间清醒期，无四肢抽搐。

●既往史

5年前发现“高血压病”，最高血压180/100mmHg，规律服用降压药 （具体不详） ，血压控制不详。

图:1：头颅MRI示颅脑外伤

D111月11日

  • 13:00：急诊行“开颅减压术+左额叶脑内血肿、左侧额颞顶区硬膜下血肿清除术”。

  • 24:00：急诊行“右额叶脑内血肿、硬膜下血肿清除术+内减压术+右侧脑室穿刺外引流术”。

D711月17日

肺部CT发现双下肺不张，行纤支镜检查，并留取肺泡灌洗液进行病原学检查。

D911月19日

肺泡灌洗液提示：铜绿假单胞菌；痰培养提示：金黄色葡萄球菌。

图2：11-18日胸部CT变化趋势

D1011月20日

患者出现呼吸增快，重度低氧血症。

图3：20日肺部CT表现

  • 11:00：吸氧浓度100%，指尖氧饱和度80左右，予行CRRT治疗，小潮气量肺保护通气，联合俯卧位通气，氧合一过性有所改善。

  • 18:00：氧合持续下降到50mm HG，难以维持，急行V-V ECMO治疗，继续俯卧位通气。美罗培南、万古霉素、卡泊芬净抗感染治疗。无尿继续给予CRRT治疗。

图4：ECMO+CRRT+俯卧位

  • 呼吸机：Vt 4ml/kg（PBW）‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍；Pplat 24cmH2O；DP 12cmH2O；MP 9焦耳。

  • ECMO：血流速5L/min；气流速5L/min；FiO2 1.0。

  • 抑制呼吸驱动的药物：咪达唑仑8mg/h；瑞芬太尼0.1μg/kg/min；苯磺酸阿曲库铵8mg/h。

诊疗思考

肺炎、脓毒症、外科术后和重症胰腺炎是急性肺损伤 （ALI） 和急性呼吸窘迫综合征 （ARDS） 最常见的病因。ALI/ARDS不仅仅是单纯的肺部疾病，也是全身炎症反应综合征 （SIRS） 在肺部的表现，ARDS为ALI最严重的阶段。

当前ALI/ARDS的治疗主要以呼吸支持治疗和机械通气治疗改善ALI/ARDS的低氧血症，达到缓解呼吸窘迫，改善全身缺氧，防止肺外器官功能损害的目的。

图5：ARDS已知病因

因此，早期准确诊断是有效治疗ARDS的前提。当前ALI/ARDS的治疗主要以呼吸支持治疗和机械通气治疗改善ALI/ARDS的低氧血症，达到缓解呼吸窘迫，改善全身缺氧 ，防止肺外器官功能损害的目的。

图6：ARDS相关研究（ 左右滑动）

据报道，中性粒细胞弹性蛋白酶 （NE） 在ALI/ARDS的发病机制中扮演重要角色。NE从聚集到肺部的中性粒细胞中游离出来，能分解肺结缔组织，使肺血管通透性增强，诱发ALI/ARDS；还能促进中性粒细胞趋化因子的产生，加重炎症反应，是与全身性炎症反应综合征的ALI/ARDS相关的重要损伤因子。

有研究通过应用活体肺内成像系统，实现了活体内肺部微循环和循环细胞的直接实时可视化，将功能性毛细血管比率（FCR），作为一个定量参数，评估肺部微循环和死腔中功能性微血管的占比，结果观察到在脓毒症引起ALI的小鼠模型中，Mac-1上调中性粒细胞聚集导致肺内微循环死腔的产生可以被Mac-1抑制剂逆转。

图7：ARDS潜在的细胞病理生理学机制（左右滑动查看）

因此，NE竞争性抑制剂 [1] 西维来司他钠可以选择性地抑制中性粒细胞释放NE，降低肺血管的通透性及抑制促炎因子的产生 [2-4] ，从而防止出现肺部中性粒细胞浸润性炎症和肺出血，改善由中性粒细胞诱发的ALI/ARDS。此外也有研究表示西维来司他钠有助于机械通气的ALI患者早期脱机，且长期预后无不良影响 [5] 。

图8：西维来司他钠相关研究 （左右滑动查看）

诊治结果

D12-2211月22日-12月2日

  • 积极给予抗中性粒细胞蛋白酶治疗：注射用西维来司他钠400mg qd×10 d；

  • 给予抗生素调整。

图6：抗生素调整

图7：患者CRP变化趋势

图8：患者胸片影像学变化趋势

D1611月26日

图9：带ECMO行肺部CT检查

D1711月27日

  • 呼吸机：Vt 6.6ml/kg（PBW）；Pplat 22 cmH2O；DP 10 cmH2O；MP 13焦耳。

  • ECMO：血流速5L/min；气流速0 L/min；氧合指数240 mmHg。

  • 抑制呼吸驱动的药物：咪达唑仑8mg/h；瑞芬太尼0.1μg/kg/min；苯磺酸阿曲库铵8mg/h。

图10：撤离ECMO后的膜肺

总结

1、中性粒细胞在肺毛细血管中的滞留和激活与ARDS发病机制相关；

2、使用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂可能有助于减轻ARDS患者肺部炎症反应；

3、仍需要更多临床研究来进一步证实中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠在ARDS治疗中的作用。

参考资料：

[1]注射用西维来司他钠说明书.

[2]Kinoshita M,Ono S,Mochizuki H.Neutrophils mediate acute lung injury in rabbits:role of neutrophil elastase[J].Eur Surg Res,2000,32(6):337-346.DOI:10.1159/000052215.

[3]Haga Y,Ogawa M.Neutrophil elastase inhibitor(ONO-5046.Na)decreases production of proinflammatory cytokines by lipopolysaccharide-stimulated human monocytes[J].Res Commun Mol Pathol Pharmacol,1997,98(3):243-248.

[4]Takeda Y,Tamaoki J,Yamawaki I,et al.Role of neutrophil elastase in allergen-induced airway microvascular leakage in sensitized guinea pigs[J].Arerugi,1997,46(6):496-501.

[5]Aikawa N,Ishizaka A,Hirasawa H,Shimazaki S,Yamamoto Y,Sugimoto H,Shinozaki M,Taenaka N,Endo S,Ikeda T,Kawasaki Y.Reevaluation of the efficacy and safety of the neutrophil elastase inhibitor,Sivelestat,for the treatment of acute lung injury associated with systemic inflammatory response syndrome;a phase IV study.Pulm Pharmacol Ther.2011 Oct;24(5):549-54.doi:10.1016/j.pupt.2011.03.001.Epub 2011 Apr 22.PMID:21540122.