撰文 | Qi

责编 | 兮

特刊：

痴呆症已成为一种发病率迅速攀升的全球性健康危机。然而迄今为止，尚无找到早期的生物标志物及有效疗法。目前已经清楚脑内小胶质细胞不仅作为淀粉样蛋白的吞噬者，还能充当成人大脑中神经元功能和稳态的调控者。此外，并没有确凿的证据表明淀粉样蛋白一定导致神经退行性疾病中神经元功能障碍和认知能力下降，这一说法在具有良好认知且大脑中充满淀粉样蛋白的百岁老人中得到验证。

以上观察提出这样的疑问，即小胶质细胞与神经元的相互作用是否会在阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）和帕金森氏病（Parkinson’s disease,PD）中受损，从而导致神经变性。对这个问题的深入了解将使评估和调节衰老大脑中的小胶质细胞-神经元相互作用的方法得以发展，并使得研究重点从单纯清除淀粉样蛋白扩展到通过生物标志物监测神经元健康。

2020年10月2日，来自伦敦大学学院的Soyon Hong团队在Science杂志上发表了一篇题为“Microglia modulate neurodegeneration in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases”的综述，在这篇文章中，作者总结出小胶质细胞可能影响AD和PD神经元功能障碍的几种途径，重点强调在AD中补体介导的突触损失和在突触处的小胶质细胞-神经元串扰中存在脂质中心机制（lipid-centric mechanisms）；以及在PD中，大脑和肠道中组织驻留巨噬细胞在调节淀粉样蛋白扩散和毒性（包括溶酶体降解途径）中的潜在作用。

一、小胶质细胞对于神经元功能和健康至关重要

基因组学和蛋白质组学表明，小胶质细胞与其他组织驻留巨噬细胞类似，其功能取决于背景，即脑区、年龄、健康状况和代谢需求。小胶质细胞不断巡视其局部环境中的危险信号，包括病原体，疾病刺激和凋亡神经元等。除了免疫功能外，小胶质细胞对于支持大脑发育是至关重要的，例如，在发育中的大脑雕塑神经元突触。在成年大脑中，小胶质细胞更是执行多种功能，包括监测神经元活动的变化，调节学习和记忆，并充当脑实质中的局部吞噬细胞和损伤传感器。

这些小胶质细胞-神经元相互作用中有许多是通过细胞间信号传导途径介导的，包括嘌呤能信号、细胞因子、神经递质和神经肽，而这通常需要高能量消耗和线粒体代谢。一个有趣的问题是在AD和PD中观察到的慢性线粒体功能障碍是否会损害小胶质细胞的代谢适应能力以及监测和控制神经元功能和健康的功能。值得注意的是，在神经元线粒体缺损和神经退行性变的模型中，神经胶质会积聚脂滴，从而调节巨噬细胞的功能。另外，脂滴也会随着小胶质细胞的老化而积累，这一现象引发一个问题，即衰老的小胶质细胞中脂质代谢不当是否会导致对AD和PD神经变性的敏感性。现已发现各种与脂质代谢，溶酶体途径和小胶质细胞代谢适应性调节相关的AD和PD危险因素，包括TREM2，ApoE，GBA1和SCD。

二、小胶质细胞如何介导突触丧失

在AD中，突触丧失和功能障碍是区域特异性的，早期的，并且与认知下降密切相关。β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）和/或tau聚集在突触上，会引起病理性突触功能障碍和丧失。已知的AD遗传危险因素中有一半以上由髓样细胞表达。这些数据突出表明需要了解风险基因和等位基因的突变如何损害大脑中主要的髓样细胞群，即小胶质细胞与神经元之间在突触处发生的串扰。

在AD动物模型中的多项研究表明，在涉及经典补体级联，TREM2， PtdSer和ApoE的突触上，神经免疫信号通路存在失调。这些研究引出一个有趣的问题，即突触上局部病理蛋白的积累是否使得对突触健康至关重要的神经元-神经胶质相互作用失调。例如，聚集在突触上的Aβ或tau上调周围小胶质细胞中的C1q，并促进突触上的补体激活和随后的小胶质细胞吞噬作用。业已证明，通过遗传或基于抗体的方法阻断AD小鼠模型中经典补体级联的激活可保护突触免受损伤和功能障碍以及记忆力丧失的风险，这表明小胶质细胞对突触的修剪途径可能是潜在的治疗靶标。突触的小胶质细胞吞噬作用可能涉及“吃我”和“不吃我”信号的平衡。由于许多小胶质细胞功能（包括突触修剪）似乎是活性依赖的，对于确定早期AD小鼠模型中观察到的神经元过度活跃是否指示小胶质细胞将异常吞噬突触是十分重要的。因此，深入了解小胶质细胞对突触的修剪途径对于确定针对认知能力下降的潜在治疗靶标，以及开发候选生物标记物以量化与突触丧失相关的小胶质细胞功能异常至关重要。

另一个重要问题是特定的突触是否被小胶质细胞靶向消除。在来自人和小鼠AD脑的突触体中的蛋白质组学研究突出了突触线粒体功能障碍。然而，包括C1q和C3b在内的补体因子是否靶向特异性突触尚不清楚。神经元-神经胶质相互作用中的脂质信号传导可能是决定因素。例如，TREM2是小胶质细胞上的关键损伤传感器，已显示出它能介导发育中的小鼠海马体中的突触细胞。TREM2配体是在神经元细胞膜上的暴露的PtdSer，因此，突触上暴露的PtdSer可能是小胶质细胞TREM2的“吃我”信号。此外，最近在tau蛋白病模型中的工作表明TREM2与AD中小胶质细胞介导的突触消除之间存在潜在的联系。总之，这些数据表明小胶质细胞TREM2可能通过PtdSer信号传导在AD中感知受损的突触膜中发挥作用。

此外，神经节苷脂，一种在脑中富集的含唾液酸的脂质家族，也被认为对于小鼠中Aβ诱导的突触功能障碍至关重要。已有结果显示抗GM1神经节苷脂抗体可固定神经元膜上的补体，并且已证明在AD模型中使用的针对C1q的相同抗体可减轻在急性运动性轴索神经病小鼠模型中抗神经节苷脂抗体介导的神经元损伤。这些发现引出一个问题，即神经节苷脂是否会影响补体介导的小胶质细胞对突触的吞噬。

此时需要考虑的另一种神经免疫以及脂质相关的途径是ApoE。先前的研究表明，星形胶质细胞的ApoE与小胶质细胞对突触的修剪作用之间可能存在联系：星形胶质细胞的ApoE等位基因依赖性突触吞噬速率对于正常的突触可塑性很重要。该速率在衰老过程中似乎减慢了，潜在地增加了突触对小胶质细胞介导的补体修剪的易感性。值得注意的是，ApoE ε4与人类AD脑中病理性Aβ的突触定位增强有关。此外，最近发现ApoE可以结合C1q并调节经典补体级联反应的激活。总之，这些数据表明ApoE在突触上星形胶质细胞-神经元-小胶质细胞串扰中发挥作用。

一些涉及TREM2和ApoE（晚发性AD的两个主要危险因素）的研究表明，小胶质细胞中的脂质代谢可能决定着大脑的免疫系统对淀粉样蛋白的长期积累反应的能力。例如，TREM2缺失的小胶质细胞无法在慢性脱髓鞘范例中适当地代谢脂质。ApoE已被证明可将过多的脂质从过度活跃的神经元转运至星形胶质细胞的脂体中代谢，这表明ApoE可以改善神经元过度活跃引起的脂质毒性。阐明淀粉样蛋白相关的神经元过度活跃与星形胶质细胞和小胶质细胞中脂质代谢之间的关系，并探讨这种关系如何在老年大脑或患有AD风险基因（如TREM2）突变的大脑中衰退将是一个非常有趣的问题。

图1，小胶质细胞在AD中通过补体介导的突触损失示意图

三、胶质细胞作为PD中α-突触核蛋白毒性的调节剂

PD病理学常伴有星形胶质细胞和小胶质细胞中α-突触核蛋白（alpha-synuclein, α-Syn）的明显累积，在PD小鼠模型中也被定义为主要特征。此外，在α-Syn聚集模型中，操纵小胶质细胞-星形胶质细胞的串扰可以减轻PD样的病变。这些研究表明神经胶质细胞在α-Syn的摄取和介导神经毒性中起直接作用。值得注意的是，PD中小胶质细胞内神经黑色素（neuromelanin）的累积证明了噬神经细胞作用（neuronophagia）的发生。鉴于PD组织中的突触富含病理性α-Syn聚集体这一事实，这可能指向类似于AD中观察到的突触吞噬机制。但是，尚不清楚补体和小胶质细胞是否介导PD的突触损失。

从遗传学的角度来看，乍看之下，PD和小胶质细胞之间的联系并不像AD和小胶质细胞之间的联系那么明显。家族性突触核蛋白病（Familial synucleinopathies）与总神经元α-Syn的表达水平相关。然而在散发性PD中，神经退行性变与α-Syn的特定生物活性形式而非α-Syn总水平密切相关。此外，三种突触核蛋白病，即PD，路易体痴呆症（dementia with Lewy bodies,DLB）和多系统萎缩（multiple system atrophy,MSA）均以淀粉样蛋白α-Syn负荷为特征，但它们之间表现出截然不同的脑区特异性淀粉样蛋白累积和神经元功能障碍。PD的最新遗传学研究表明遗传风险因素富集于鞘脂代谢中，风险基因GBA1，SMPD1，GALC，ASAH1，CTSD，SPTLC1和SLC17A5指向溶酶体功能障碍，尤其是GBA1已成为PD的最主要风险因素之一。需要注意的是，既往研究着重在神经元中探索这些基因功能，但是最近的小鼠脑单细胞图谱表明，这些基因中的大多数，包括Gba1，都是由小胶质细胞而不是神经元表达的。

考虑到α-Syn聚集体的朊病毒样扩散，一个有趣的问题是神经胶质细胞是否参与以及如何阻止或促进细胞外α-Syn聚集体在整个大脑区域的传播，从而导致突触核蛋白病中区域特异的易感性？细胞外α-Syn聚集体唯一已知的摄取受体LAG3，主要由小胶质细胞表达。此外，在最近的突触核蛋白病模型中，通过自噬破坏细胞外α-Syn的小胶质细胞清除导致多巴胺能神经元变性，而在另一项研究中，少突胶质细胞则显示出摄取后选择性增强外源性α-Syn聚集体的毒性。这些研究表明，神经胶质细胞的摄取和加工对于调节α-Syn的活性至关重要。因此，尽管神经胶质细胞可以作为生理学上的神经元排出错误折叠的聚集体的废物处理系统，但这也可能是疾病的一把双刃剑：胶质细胞对无毒α-Syn的摄取和加工实际上可能是通过自噬和有缺陷的溶酶体降解产生疾病特异性毒性株的过程。鞘脂代谢失衡介导的小胶质细胞外α-Syn的病理学修饰可能是导致α-Syn慢性功能障碍进而诱发PD，DLB或MSA的关键因素。

图2，小胶质细胞作为PD中α-Syn毒性的调节剂

四、跳出大脑：PD中肠道巨噬细胞-神经元信号传导

越来越多的临床前和遗传学数据证明，肠道神经系统（enteric nervous system,ENS），即所谓的肠道小脑（little brain of the gut）可能与PD病理学有关。在ENS中已观察到α-Syn聚集，据信它是以一种细胞间跨突触方式从此处传播到大脑中。为支持这一理论，已有研究证明在小鼠中进行迷走神经干切断术可以防止病理性α-Syn传递到大脑及相关的运动缺陷，这表明迷走神经是α-Syn的潜在导管。

值得注意的是，经肠道注射的α-Syn不仅诱导肠道神经元中α-Syn的磷酸化，而且还刺激了CX3CL1和CSF1配体的产生，这些配体可以与肠道巨噬细胞上的CX3CR1和CSF1R发生结合。最近的一项研究强调了在ENS中存在一种特定类型的组织驻留巨噬细胞，类似于大脑中的小胶质细胞，具有长寿且对肠道神经元存活和功能非常重要的特点。这些常驻ENS的巨噬细胞表达高水平的涉及囊泡运输和内体-溶酶体途径的转录产物，其中也包括Gba1和Lrrk2。LRRK2突变是常染色体显性遗传PD的常见病因，然而，目前尚不清楚LRRK2如何导致α-Syn病理和PD样症状。值得注意的是，缺乏Lrrk2的巨噬细胞显示出较高的蛋白水解活性，并包含较高水平的溶菌酶，这表明LRRK2可以调节溶酶体功能和吞噬体成熟。此外，LRRK2与肌动蛋白重塑因子WAVE2相互作用，以专门调节巨噬细胞的吞噬作用。因此，评估肠道巨噬细胞如何在PD中受到影响并沿肠脑轴（gut-brain axis）调节病理性α-Syn的清除也将是一个非常有趣的研究方向。

图3，PD中沿肠脑轴的巨噬细胞-神经元串扰

讨论与展望

在AD和PD中，大脑和肠道的组织驻留巨噬细胞无法感知功能障碍的神经元可能会导致神经元稳态和功能的病理学破坏。来自患者组织和动物模型的研究均提供证据以证明胶质细胞除了清除淀粉样蛋白和吞噬细胞之外，还负责支配并调节神经元的健康。因此，开发监测活脑中胶质细胞-神经元串扰的方法至关重要。毫无疑问，使用淀粉样蛋白作为神经标志物的病理标志是诊断神经变性的重要标志，但是，使用特定的神经免疫调节剂有可能改变诊断和治疗神经变性的方式，尤其是在仅影响到相对较少的神经元的疾病早期阶段，某些神经免疫标志物或相关的小胶质细胞状态可能可以检测到。此外，神经炎症是有益还是有害取决于不同情况，例如，经典的补体级联反应有助于减少淀粉样蛋白，但同时也介导突触丧失。因此，在应对AD，PD等慢性多因素疾病时，在不同疾病阶段使用不同的策略来靶向恰当的生物学途径对有效的治疗效果而言至关重要。

https://science.sciencemag.org/content/370/6512/66

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