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镁离子是细胞中含量最高的二价阳离子，参与多种重要的生理过程包括ATP水解，维持基因组稳定等。生物体镁离子内稳态的维持是由细胞中多种镁离子转运体协同完成的。镁离子浓度的动态平衡一旦被打破，会导致多种疾病例如低镁血症，高血压，糖尿病等。

2021年2月10 日，复旦大学生命科学学院服部素之、日本大阪大学Hiroaki Miki与中科院上海药物所徐志建及中国药科大学于烨等合作在Science Advances上发布了题为“Structural basis for the Mg2+ recognition and regulation of the CorC Mg2+ transporter”的研究成果，报道了镁离子转运体CorC的结构、CorC对镁离子识别机制以及镁离子结合位点与人类遗传疾病的关联。

CorC/CNNM家族蛋白广泛分布于所有生物域，在物种之间有很高的保守性。在金黄色葡萄球菌中，CorC介导的镁离子外流赋予细菌对高镁离子浓度的耐受性，提升了细菌在受感染宿主环境中的致病性。在以人类为代表的哺乳动物中，CNNM蛋白（CNNM1-4）广泛表达于全身，其中CNNM2和CNNM4具有镁离子外派活性，分别负责肠道和肾脏对镁离子的吸收。CNNM2和CNNM4的突变会分别导致低镁血症和Jalili syndrome等人类遗传病，CNNM3和CNNM4的功能异常会导致肿瘤发生。CorC/CNNM家族蛋白可能成为潜在的抗生素或抗肿瘤的药物靶点。

为了解释CorC蛋白的镁离子转运机制，服部素之团队用X射线晶体衍射方法解析了首个CorC跨膜域跨膜结构域的结构，该结构为二聚体，每个单体有三个跨膜螺旋，跨膜螺旋由C段末尾的一根独特的平行于细胞膜的螺旋绑定在一起。

每个单体结合一分子镁离子，镁离子完全脱水，镁离子结合位点由来源于五个氨基酸的六个基团构成。这五个氨基酸残基在CorC和人源CNNM2和4中完全保守，大阪大学Hiroaki Miki团队通镁离子外排实验证实，镁离子结合位点的突变会导致CorC以及人源CNNM2和4镁离子外排活性丧失。同时，许多遗传病的突变位点于镁离子结合位点重合，解释了疾病产生的机理。此发现对阐明镁离子转运体的机制及指导相关疾病的治疗有重要意义。

复旦大学服部素之研究员，大阪大学Hiroaki Miki教授为本文的共同通讯作者。服部素之实验室黄亦辰，金斐，Hiroaki Miki教授实验室Yosuke Funato为本文共同第一作者。中国药科大学于烨团队和上海中科院药物所徐志建团队参与了共同研究。

原文链接：

https://www.doi.org/10.1126/sciadv.abe6140

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