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依达拉奉右莰醇注射用浓溶液疗效和安全性获充分验证。

现如今，患者去医院看病，都会问接诊的医生：“我的病有药可以治吗？用什么药效果比较好？”。诚然，目前面对大多数疾病，有很多可供临床医生和患者选择的治疗药物。

可是你知道吗？这些有效药物的背后，都有着无数的风险和高投入。新药研发从无到有，要经历“三部曲”，即药物发现、临床前试验和临床研究，其中无论哪一个环节出错，都可能导致药物与上市失之交臂，无法来到患者和医生面前。

脑卒中是我国成人致死和致残的首位病因，及时开展溶栓治疗是脑卒中的首选方案 [1,2] 。然而，由于多种因素，我国脑卒中患者溶栓治疗现状不佳，接受溶栓治疗的患者比例极少 [3] 。

神经保护药物在我国脑卒中患者中有广泛应用，这类药物可能帮助改善患者的预后，减少神经损伤。2020年7月，新型神经保护剂依达拉奉右莰醇注射用浓溶液正式在中国上市，为中国的广大患者带来了新希望！

在感叹新药上市为患者带来福音的同时，我们也不禁好奇在它背后有着怎样奇妙的研发故事。

以STAIR原则为引，

多靶点神经保护研究点亮新思路

自20世纪末以来，有数千种神经保护剂在动物实验中被证实具有神经保护作用而被推荐进入临床试验阶段。然而，令人遗憾的是，大多数药物的临床试验结果为阴性，能改善临床结局的药物仅在极少数 [4,5] 。

研究药物作用机制单一，而神经损伤级联反应复杂，包括多种不同的机制（如能量代谢障碍与梗死周围缺氧去极化、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激损伤、炎症反应等），因此单一机制可能疗效不明显是导致众多神经保护治疗药物研发“折戟”的重要原因之一 [4] 。

1999年，卒中治疗学术工业圆桌会议（STAIR）推荐意见中提出：“卒中病理的级联瀑布反应涉及多重途径，单一机制药物难以对复杂的级联反应进行有效调控，可能需要具有多重作用的药物联合” [6,7] 。这为日后多靶点神经保护剂的研发提供了思路。

图1：急性缺血性卒中的神经保护[7]

12年研发之旅，

依达拉奉右莰醇注射用浓溶液无惧考验

2020年7月在中国获批上市的依达拉奉右莰醇注射用浓溶液以4:1的比例配伍了依达拉奉和右莰醇两种成分，成功实现脑卒中的神经保护治疗。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液于2007年正式立项，为期12年的药物研发旅程，为其临床应用打下了坚实的循证基础。

（1）临床前研究：探索药物剂量与配比

依达拉奉右莰醇注射用浓溶液两种成分的组合并非偶然，经过科学严谨的配比筛选试验流程和数学模型验证，最终找出药物的最佳浓度和配比，针对卒中脑损伤机制发挥更优效神经保护功能。

（2）I期研究：坚定研究信心

2011年，在澳大利亚首次进行了依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的人体I期研究，评估单次给药后的安全性、耐受性和药代动力学。此后，在中国人群中也进行了I期临床研究和临床药理补充研究，对前期试验结果进行了验证。

结果显示，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液在健康受试者中耐受性良好，且不良反应均为轻度可逆。

（3）II期研究：疗效、安全性初探

一项多中心、随机、双盲、多剂量平行对照研究，由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头，共纳入全国 28家中心的400例发病≤48h急性缺血性卒中患者。

试验组分别接受低剂量（12.5mg，n=97）、中剂量（37.5mg，n=98）、高剂量（62.5mg，n=96）依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗，对照组接受依达拉奉注射液30mg治疗（n=94）。

虽然四组间主要有效性结局[90天改良Rankin量表（mRS）评分≤1 患者比例]无统计学差异；但中剂量组、高剂量组在第90天mRS评分≤1的患者比例优于对照组。同时，四组间的严重不良事件发生率无明显差异。

图2：不同剂量组中mRS评分≤1的患者比例

本研究的结果提示依达拉奉右旋莰醇具有良好的安全性，中等剂量37.5mg可能是Ⅲ期临床研究适用的最佳剂量。研究结果发表在《卒中与血管神经病学（英文）》（SVN，影响因子4.765）杂志上 [8] 。

（4）III期研究：确证疗效，获权威杂志认可

近日，美国心脏/卒中协会（AHA/ASA）官方期刊《卒中》（Stroke，影响因子7.19）杂志正式发表了依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗急性缺血性卒中Ⅲ期临床试验（TASTE研究）结果。

该研究由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头，严格遵循STAIR原则进行设计及实施，是一项多中心、随机、双盲、平行、阳性对照研究，纳入48家中心，近1200名受试者。受试者在发病后48h内开始接受依达拉奉右莰醇注射用浓溶液或依达拉奉注射液治疗 [9] 。

治疗第90天时，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液组和依达拉奉组mRS评分≤1的患者比例分别为67.18%和58.97%，两组差异为8.21%（OR：1.42；95%CI：1.12~1.81，P=0.004）。

研究表明急性缺血性卒中发作后48小时内使用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，相比于依达拉奉，可显著改善患者90天功能结局。

图3：两治疗组第90天mRS评分≤1的患者比例

TASTE研究顺利完成了依达拉奉右莰醇注射用浓溶液Ⅲ期临床研究的疗效及安全性验证，代表了我国创新药在此领域的一次重大突破。

小结

对于急性缺血性脑卒中而言，“时间就是大脑，时间就是生命”，在缺血早期无法溶栓的患者中，尽快开展神经保护治疗可能帮助延长治疗时间窗并挽救神经功能。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液以4:1的比例配伍了2种组分，从而可发挥多靶点的治疗作用，其疗效和安全性在12年的研发之旅中获得多项研究的充分验证。

2020年12月，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液在获批不到半年“跑步”进入医保，也从侧面映证了其临床优势。期待未来随着依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的广泛应用，让更多的脑卒中患者从中获益。

参考文献：

[1] Wang W, Jiang B, Sun H, et al. Prevalence, incidence, and mortality of stroke in China: results from a nationwide population-based survey of 480 687 adults[J]. Circulation, 2017, 135（8）: 759-771.

[2] 王陇德, 刘建民, 杨弋, 等. 我国脑卒中防治仍面临巨大挑战——《中国脑卒中防治报告2018》概要. 中国循环杂志. 2019; 34: 105-119.

[3] 中国脑卒中医疗质量评估（QUEST）协作组. 中国急性缺血性脑卒中治疗现状[J]. 中华神经科杂志. 2009; 42（4）: 223-228.

[4] 肖卫民, 成蔚阳. 缺血性卒中神经保护剂治疗现状和研究展望[J]. 内科理论与实践, 2019,14（5）: 282-8.

[5] 王伊龙, 赵性泉, 王拥军, 等. 脑卒中神经保护剂的治疗现状和未来[J]. 中国新药杂志. 2011（11）: 985-987.

[6] Stroke Therapy Academic Industry Roundtable （STAIR）. Recommendations for standards regarding preclinical neuroprotective and restorative drug development[J]. Stroke. 1999 Dec;30（12）:2752-8.

[7] Goenka L, Uppugunduri Satyanarayana CR, S SK, et al. Neuroprotective agents in Acute Ischemic Stroke-A Reality Check[J]. Biomed Pharmacother. 2019 Jan;109:2539-2547.

[8] Xu J, Wang Y, Wang A, et al. Safety and efficacy of Edaravone Dexborneol versus edaravone for patients with acute ischaemic stroke: a phase II, multicentre, randomised, double-blind, multiple-dose, active-controlled clinical trial[J]. Stroke Vasc Neurol. 2019 Apr 22;4（3）:109-114.

[9] Edaravone Dexborneol versus Edaravone alone for Treatment of Acute Ischemic Stroke: a phase III, randomized, double-blind, comparative trial.