前沿肢汇 | 何庆教授前沿解读肢端肥大症诊断进展：IGF-1与OGTT GH检测|中华医学会|肢端|肥大症|谷值

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肢端肥大症作为一种起病隐匿的内分泌代谢疾病，以循环中过度分泌生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF)-1为主要特征1。由于发病迟缓和早期诊断困难等，未经治疗的肢端肥大症会引起严重心血管、呼吸、内分泌和肿瘤等并发症，显著缩短患者预期寿命。早期发现、早期诊断及治疗对于垂体生长激素瘤患者预后极为重要1。IGF-1生化筛查是肢端肥大症诊断的第一步，口服葡萄糖生长激素 (OGTT GH) 抑制试验被认为是肢端肥大症诊断的金标准2。临床实践中，IGF-1有哪些检测方法？各种方法间是否具有一致性？OGTT GH谷值受哪些因素的影响？均是关注的热点。

2021年2月22日至3月3日第17届国际垂体大会在线举办期间，来自巴黎萨克雷大学的Philippe Chanson教授分享了题为《Acromegaly Update in Diagnosis and Complications》的主题演讲。本刊特邀天津医科大学总医院内分泌代谢科的何庆教授，结合自身丰富的临床经验对这一主题中诊断相关内容进行解读，以飨读者。

何庆教授

天津医科大学总医院

医学博士、美国路易斯安纳州立大学博士后、主任医师、博士生导师

天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任

中华医学会内分泌学分会垂体学组委员

中华医学会内分泌学分会罕见病学组委员

国家医学考试中心医师资格考试临床专家委员会委员

天津市医学会糖尿病分会副主任委员

天津市医师协会内分泌代谢科医师分会副会长

1、肢端肥大症患者在诊断和随访期间，是否需要采用相同的IGF-1检测方法？

2014年肢端肥大症内分泌学会临床实践指南建议对有典型肢端肥大症临床表现的患者，特别是有肢端和面部特征的患者，进行IGF-1水平检测3。而IGF-1检测受多重因素影响，诸如胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)可能会干扰IGF-1的检测、国际标准、参照值随年龄而变化、不同的研究因使用不同分析方法而存在差别等，均会导致IGF-1的检测存在一定困难4。

Bidlingmaier M等学者进行的多中心研究，共纳入美国、加拿大和欧洲的12个队列，包括15,014名受试者，旨在根据国际指南开发和验证一种全自动化学发光免疫分析方法(IDS ISYS)，并建立基于该检测方法的年龄和性别调整的参考区间。最终得到基于IDS-ISYS的大样本健康人群的IGF-1正常值(图1)5。

图1.大样本健康人群的正常值

目前，IGF-1检测的免疫分析试剂盒多样，包括LIAISON XL、iSYS、IMMUL 1、Medisgnost ELISA、Medisgnost RIA、CisBio及Roche 等6,7。此外，液相色谱质谱联用(LC-MS)检测也有应用。Chanson P等学者的横断面、多中心、队列研究中，采用6种免疫分析方法(iSYS、CONNECTION XL、IMMULITE、IGFI RIACT、MeDiagnost ELISA和MeDiagnost RIA)检测了911名健康成年人(18-90岁)的IGF-1水平，旨在基于法国普通成年人的大量随机样本建立6个IGF-1检测试剂盒的标准化数据。2021年该研究更新，由原来的6种方法更新为8种(尚未发表) 6,7。结果显示，尽管样本均来自相同的健康人群，但不同检测方法所获取的IGF-1参考范围存在差异，不同方法间的一致性为中等到良好(图2)。

图2.8种检测方法的IGF-1参考范围

另一项横断面研究采用6种免疫分析方法测定了102例活动期或治疗期肢端肥大症或生长激素缺乏症患者的IGF-1水平8。结果显示，即使使用在同一健康受试者中获得的参考值，当使用计算的IGF-1标准差分值(SDSs)时，IGF-1检测方法之间的一致性也仅为中等至良好。在评估和监测生长激素紊乱患者时，必须考虑到不同检测方法的差异。同时也提示，在整个随访过程中，对同一患者应采用相同的IGF-1检测方法。

综上，在肢端肥大症的诊断和随访中，即使采取IGF-1 SDS，更换不同的检测方法，也会使患者的分类(IGF-1正常、高或低)发生变化，因此建议对同一患者使用相同的检测方法。

点评：

IGF-1检测对肢端肥大症和生长激素缺乏症(GHD)的诊断以及治疗监测具有重要意义。2020年肢端肥大症诊治中国专家共识建议对有典型肢端肥大症临床表现的患者，特别是有肢端和面部特征的患者，进行IGF-1水平检测(强推荐/中等质量证据)1。而IGF-1的检测结果具有相当的可变性，包括不同的校准材料，不同抗体的表位特异性，以及IGF-1结合蛋白的干扰等。事实上，很难确定IGF-I的标准范围，因为它取决于健康参考人群的选择。尽管IGF-1值取决于许多因素，例如性别、年龄、营养状况、治疗方法(尤其是激素药物)、糖尿病以及肾和肝功能衰竭，但并未获得基于不同试剂盒在同一组健康的人群中的IGF-1正常参考值。此外，IGF-1水平在健康人群中的分布并非高斯分布，因此需要进行转换以获得正态分布并计算标准差评分(SDS)8。因此建议对同一患者在诊断和随访中采用相同的检测方法。

2、OGTT GH谷值的检测有哪些影响因素？

2014年肢端肥大症内分泌学会临床实践指南建议对于IGF-1水平升高或不明确的患者，推荐进行OGTT GH谷值>1μg/L用于确诊肢端肥大症3。

Schilbach K等学者进行了一项多中心、队列研究9，共计纳入525例健康受试者(405例女性，120例男性)。旨在通过对大样本男、女健康受试者GH水平的检测，定义针对现代、敏感的22 kD-GH特异性自动化学发光免疫检测法(IDS-iSYS)的正常GH谷值。结果显示，BMI、性别、服用含雌激素的口服避孕药是影响OGTT GH谷值检测的主要因素。超重/肥胖者(BMI>25 kg/m2) 的OGTT GH谷值显著低于BMI<25 kg/m2者；男性GH谷值显著低于绝经前女性[无论是否服用含雌激素的口服避孕药(OC-EE)]；女性受试者中，服用OC-EE的绝经前女性OGTT GH谷值显著高于未服用的女性，但未服用OC-EE的绝经前女性与绝经后女性间无显著差异(图3-4)。此外，研究也进行了性别、BMI、服用含雌激素口服避孕药受试者的OGTT GH谷值截断值的探讨，其中，服用OC-EE的绝经前女性的OGTT GH谷值截断值为2.5μg/L (表1)。

图3.口服含雌激素的避孕药是影响OGTT GH谷值检测的主要因素

表1. 性别、BMI、服用含雌激素口服避孕药受试者的OGTT GH谷值截断值

研究对所有未服用OC-EE的绝经前受试者(n=325)按月经周期[卵泡期(FP，n=58)、黄体期(LP，n=63)和排卵期(POP，n=35)]进行分层，结果发现月经周期对GH谷值无显著影响(所有组间P>0.999) (图4)。

图4.不同人群的GH谷值

点评：

OGTT GH谷值水平受患者年龄、体重指数(BMI)、性别、雌激素水平、葡萄糖耐量、糖尿病、既往使用降糖药物和生长抑素类似物治疗等多种因素影响。因此临床上应注意这些因素对检验结果的影响。值得注意的是，在使用生长抑素类似物(SSA)时，无需行OGTT GH抑制试验。

综上，在肢端肥大症的诊断中：

肢端肥大症患者在诊断和随访中，需保持相同的IGF-1检测方法；

BMI、性别、服用含雌激素的口服避孕药是影响OGTT GH谷值检测的主要因素，因此临床对检测结果的解读应考虑到这些因素的影响，需结合IGF-1水平、临床表现、影像学检查等进行综合评估。

参考文献

1.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志. 2020; 36(9): 751-760.

2.Zahr R, et al. Eur Endocrinol. 2018 Sep; 14(2):57-61.