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导读

近日，华东师范大学姜雪峰教授课题组报道了一种硒催化的策略，可以将大量的邻硝基甲苯直接转化为具有重要生物学和药学意义的邻氨基苯甲酸（AA），而无需任何额外的还原剂、氧化剂和保护基，具有原子经济性和氧化还原经济性。该转化可以兼容各种敏感基团，如卤素、硫化物、醛、吡啶、喹啉等。几乎定量回收硒，可有效实现百克规模的生产。文章链接DOI: 10.1039/D0GC04407E

邻氨基苯甲酸（AA）是药物、农用化学品、染料、香料等的重要基础化学品，是70多种药物、 50种临床药物 、 20种农用化学品和多种精细化学品中的重要组成部分 ，每年生产超过40万吨的AA用于药物合成（图1A）。开发AA合成方法非常重要，硝基芳烃和/或邻甲基硝基芳烃（如邻硝基甲苯）是合成AA的常见底物。但是，相关的合成方案总是非常复杂，通常需要多余的还原、保护、氧化和脱保护步骤（图1B）。考虑到AA的重要性和邻硝基甲苯的丰度，作者考虑开发一种新的催化策略（找到合适的催化剂），用于将邻硝基甲苯分子内氧化还原为邻氨基苯甲酸，这种方法无需额外的还原剂、氧化剂和保护基，具有很高的原子经济性（图1C）。

▲图1. 邻氨基苯甲酸的意义和合成（图片来源：Green Chem.）

邻硝基甲苯直接转化为邻氨基苯甲酸是原子经济和氧化还原经济的，但是氧化和氢化过程相互矛盾。通常，由于相关的氧化和还原中间体之间的淬灭作用，它们很少彼此相容。因此，很少能在一个反应中实现氧原子和氢原子的转移。为了解决这个问题，找到一种特定而强大的催化剂至关重要。本文中，作者报道了硒催化的邻硝基甲苯的分子内氧化还原转化为邻氨基苯甲酸（图1C），能够在甲基碳和硝基氮之间实现氢和氧的 “复分解”， 用于AA库的集群式合成。通过几乎定量的硒回收，也可以有效地实现百克规模的生产。 （记得关注标题下方化学加）

邻硝基甲苯的分子内氧化还原转化为邻氨基苯甲酸涉及甲基的氧化和硝基的还原。根据作者在硫属元素化学方面的经验，鉴于硫属元素的氧化还原特性，即可以氧化富电子的C-H键并还原缺电子的硝基，作者认为硫和硒是转化的潜在催化剂。确实，实验尝试给出了令人鼓舞的结果，单质硫借助无机碱（3-8％）得到了痕量的所需产物 2 。令人高兴的是，硒粉具有很大的促进作用，这可能与硒比硫软有关。带有二甲亚砜添加剂的甲醇可将效率提高到61％。进一步添加两当量的水，使收率略有提高，达到65％。将硒的量减少至30 mmol％仍可以保持效率。反应完成后，还检测到痕量的副产物邻氨基苯甲醛和邻氨基甲苯。用PhNO 2 （20 mol％）代替传统的氧化剂可以成功地将收率提高到75％。在缺乏硒或碱的情况下，不会发生分子内氧化还原转化（图2）。

▲图2. 反应条件优化（图片来源：Green Chem.）

有了最佳反应条件，作者对底物范围进行了全面考察（图3）。具有给电子基（ 3-7 ）即使具有容易氧化的亚甲基（例如，BnO）（ 7 ）的邻甲基硝基芳烃也可以以59-70％的收率平稳地转化为相应的邻氨基苯甲酸。具有扩展共轭作用的电中性基团具有很好的相容性（ 8 和 9 ）。还可以耐受多样化的吸电子官能团，如三氟甲基（ 10 ），腈（ 11 ）和砜（ 12 ）。氟（ 13 和 14 ），氯（ 15-17 ），溴（ 18 和 19 ）基团在转化过程中保持完整。甚至对普通还原条件敏感的碘（ 20 ）也可以得到4-碘-邻氨基苯甲酸。对传统氧化条件敏感的官能团，如硫化物（ 13 ）和醛（ 21 ），也在这些条件下成功存活下来。具有其他活泼氢的分子，例如酰胺（ 22 ），磺酰胺（ 23 ）和酸（ 24 和 25 ），以44-72％的收率转化为相应的产物。通常，在氧化条件下不兼容的杂环和并环芳烃，在该体系中化合物 26-31 的产率也很高。

▲图3. 底物扩展（图片来源：Green Chem.）

考虑到AA的重要价值，作者进行了一百克规模的操作，也能以60％的产率得到产物（图4A）。值得注意的是，在亚硫酸氢钠（NaHSO 3 ）和空气的帮助下，红色硒可以很容易地定量回收，PXRD和未损失的反应性（68％收率）进一步证实了这一点（图4B）。

▲图4. 百克规模反应（图片来源：Green Chem.）

为了深入了解反应机理，作者进行了一些实验，实验旨在：1）了解更多有关活性硒物种的信息；2）追踪O原子的迁移（通过 18O标记）和3）探索取代基的作用。

在氢氧化物存在下，用作（预）催化剂的硒粉可分解为亚硒酸盐（SeO 32- ）和聚硒化物（Se n2- ）（图5A）。亚硒酸钠Na 2SeO3 （30 mol％）无法催化此反应。硒化物Na 2Se（30 mol％）也没有催化活性。聚硒化物（如Na2Se2 、Na 2Se4 ，Na 2Se6 和Na 2Se8 ）可以和硒粉效率相当，这表明聚硒化物应该是体系中的活性催化剂。作者还制备了相对稳定的含硒化合物 32 和 33 ，在氢氧化钠存在下， 32 和 33 以合理的收率得到了所需的产物 2 （图5B）。此外，HRMS捕集研究还发现了不同底物的含硒中间体的特征信号。上述结果进一步表明了可能的含硒催化物种的重要性。

▲图5. 机理研究（图片来源：Green Chem.）

然后，通过 18O标记实验证明了氧从硝基到羧基的迁移。为了进一步了解标记率的降低， 将 H218O代替H216O引入标准 体系（图6），也提供了标记产品。以上结果和在标准条件下用邻氨基苯甲酸和H 218O进行的对照实验表明，水或羟基阴离子 是与中间体（例如醛/缩醛）之间的交换，而不是与最终产物。除上述以外，作者还利用Hammett图研究了取代基效应，表明吸电子基团加速了该过程（ρ= 1.302）。

▲图6. 18O标记实验（图片来源：Green Chem.）

除此之外，作者还在M062X/6-311++ G ** 理论水平上进行DFT计算，以期对这种转化有更多的了解。

▲图7. 可能的反应机理（图片来源：Green Chem.）

图7给出了DFT计算所支持的可能机理。机理循环包括四个主要阶段。第1阶段（ 1 到 C ）与去质子化和Se原子提取有关。氢氧化钠首先使邻硝基甲苯（ 1 ）的一个苄基氢脱质子，形成去芳基化的阴离子物质（ A ）。然后， A 能够从Se n2- 中提取一个硒原子，形成Se n-12- 和 B ，从中发生第二次去质子化，从而得到 C 。DFT计算表明，第二次去质子化（ B 到 C ）是决速步。整个催化循环，总活化自由能垒为27.8 kcal/mol。该发现得到了Hammett图的支持，该图表明芳基环上的吸电子基团促进/加速了反应。

总结：这是一个 令人兴奋的化学转化，将甲基（杂）芳基硝酸酯转变为极有价值的邻羧基（杂）芳基胺，这涉及分子内两个官能团之间不寻常的相互氧化还原。芳环上对氧化和还原条件敏感的各种取代基都具有良好的耐受性。该反应还可以实现百克规模的操作，并定量回收了硒，进一步证实了该反应的巨大潜在应用价值。对照实验和理论探索表明，Se n2- 能够释放/捕获单个Se原子，并帮助电子从富电子部分（甲基位）穿梭到缺电子部分（硝基位）。该反应或将在药物合成等相关领域有重要的产业化应用价值，可为相关化学转化的设计提供借鉴。

撰稿人：诗路化语