眼咽远端型肌病 (Oculopharyngodistal myopathy，OPDM [MIM: 164310]) 是一种罕见的遗传性神经肌肉病。该病典型的临床表现为成年发病、缓慢进展性的上睑下垂、眼外肌麻痹、面部肌肉力弱、饮水呛咳、吞咽困难以及肢体远端为主的肌无力。长期以来，该病的致病基因未明，缺乏基因诊断指标，导致OPDM常被误诊或诊断延迟。因此，寻找OPDM的致病基因对该病的诊断、治疗和发病机制的研究具有重要意义。

2019年，日本Tsuji团队在Nature Genetics中首次报道LRP12基因的5’UTR区域CGG重复异常扩增的动态突变是OPDM的致病突变【1】。但此致病基因仅占日本OPDM患者的25%。随后，北京大学第一医院和南昌大学附属第一医院神经内科王朝霞/袁云/洪道俊课题组、华山医院神经内科肌病团队先后于2020年分别通过不同研究策略独立鉴定出GIPC1基因的5’UTR区域CGG重复异常扩增是中国OPDM最常见致病突变【2,3】。成果先后于2020年5月和2020年12月发表于The American Journal of Human Genetics（详见BioArt报道：王朝霞/洪道俊合作发现眼咽远端型肌病新致病基因）和Brain。然而，还有相当一部分OPDM患者致病基因未明。

近日，北京大学第一医院神经内科王朝霞和袁云课题组、南昌大学附属第一医院神经内科洪道俊课题组、山东齐鲁医院焉传祝课题组等合作在Brain发表题为 The GGC repeat expansion in NOTCH2NLC is associated with oculopharyngodistal myopathy type 3 的研究。该研究揭示眼咽远端型肌病与NOTCH2NLC基因5’UTR区域GGC异常重复扩增相关，将 NOTCH2NLC 重复扩增相关疾病的范围扩展到以肌病为主的表型。同时，利用ONT PromethION分析GGC重复序列甲基化、qPCR分析NOTCH2NLC mRNA在患者骨骼肌和血液中的表达差异、构建NOTCH2NLC基因GGC重复扩增细胞模型，提出该基因突变可能通过高GC毒性RNA和产生多聚甘氨酸（polyGlycine，polyG）毒性多肽介导OPDM发病的机制。

图1.

王朝霞/袁云课题组早在2015年已经报道OPDM致病基因的鉴定工作，但通过全外显子二代测序未能发现致病变异【4】。2020年，课题组通过合作，利用长读长全基因组测序（Long-read whole genome sequencing，LRS）技术和联合开发的STR-Scoring分析算法，结合遗传连锁分析，确定GIPC1基因5’UTR区域GGC异常重复扩增是OPDM的第二个致病基因，而且是中国OPDM最常见致病突变【2】。近期，课题组再次利用LRS技术对3个家系中3例OPDM患者、1例散发患者进行测序。为了确定可能的基因突变，通过课题组与希望组联合建立了NRED-LRS 数据集，通过对已报道的55个核苷酸重复扩增性疾病（nucleotide repeat expansion diseases，NRED）的致病基因检索分析，发现NOTCH2NLC基因5’UTR区域GGC重复异常扩增可能是OPDM新的致病变异（图2）。

图2

OPDM为非常罕见的疾病，为扩大样本量，王朝霞/袁云课题组积极与南昌大学附属第一医院神经内科洪道俊团队、山东齐鲁医院焉传祝团队进行合作，对国内多中心的OPDM家系和散发患者，通过RP-PCR进行验证，结果发现4/24（16.67%）名OPDM患者携带NOTCH2NLC的5’UTR区域GGC重复扩增。OPDM患者 GGC重复次数范围为128-198次；而正常对照的重复次数范围为6-26次。本研究明确了中国OPDM队列的致病突变构成：LRP12基因三核苷酸重复扩增约占4.17%，GIPC1基因三核苷酸重复扩增约占50%，NOTCH2NLC基因三核苷酸重复扩增约占16.67%，仍有29.17%OPDM患者致病基因未明（图2）。

王朝霞/袁云课题组长期致力于神经肌肉病的诊断和发病机制研究，耕耘数十载，积累了丰富的临床病理资源库，在OPDM致病基因和发病机制研究方面做了系统深入的工作，在国际上首先报道GIPC1基因和NOTCH2NLC基因GGC重复扩增与OPDM发病密切相关，并初步阐明其发病机制。不仅为OPDM临床诊断提供了有效精准的基因检查方法，也为进一步揭示OPDM的发病机制提供了线索。课题组长期与国内多个神经肌肉病团队/中心开展良好合作，推动OPDM等罕见病的临床和基础研究。

北京大学第一医院神经内科王朝霞教授、袁云教授、南昌大学附属第一医院洪道俊教授、山东大学齐鲁医院焉传祝教授为本文的共同通信作者。北京大学第一医院博士研究生于佳希、副研究员邓健文和希望组工程师郭雪玉为本文共同第一作者。上海瑞金医院曹立教授、栾兴华医师，日本国立神经病学和精神病学中心（NCNP）Nishino教授团队，北京大学第一医院神经内科病理团队成员在该研究中都提供了大力帮助。

原文链接：

https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awab077/6164961

参考文献

1.Ishiura H, Shibata S, Yoshimura J, Suzuki Y, Qu W, Doi K, et al. Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease. Nat Genet. 2019 Aug;51(8):1222-1232.

2.Deng J, Yu J, Li P, Luan X, Cao L, Zhao J, et al. Expansion of GGC Repeat in GIPC1 Is Associated with Oculopharyngodistal Myopathy. Am J Hum Genet. 2020 Jun 4;106(6):793-804.

3. Xi J, Wang X, Yue D, Dou T, Wu Q, Lu J, et al. 5' UTR CGG repeat expansion in GIPC1 is associated with oculopharyngodistal myopathy. Brain. 2021 Mar 3;144(2):601-614.

4. Zhao, J., Liu, J., Xiao, J., Du, J., Que, C., Shi, X., Liang, W., Sun, W., Zhang, W., Lv, H., et al. (2015). Clinical and muscle imaging findings in 14 mainland Chinese patients with oculopharyngodistal myopathy. PLoS One 10, e0128629.