2型糖尿病（T2D）中胰岛淀粉样多肽的结构和作用概述

结构信息

胰岛淀粉样多肽（IAPP），也被称为淀粉样蛋白，是37个残基的碱性多肽。由于酰胺化的C端，该多肽缺乏任何负电荷基团。此外，4个正电荷基团（N端、Lys1、Arg11和His18）的存在导致了IAPP的阳离子性质，其净电荷范围从+2到+4，具体取决于pH值。IAPP的结构包括Cys2和Cys7之间的刚性二硫桥，嵌入跨N端残基1～19的膜结合域中。残基8～19形成高度瞬时的无规则卷曲结构，在水溶液中与α螺旋构象互换，而中间的20～29个残基管理淀粉样蛋白生成区，在纤维素形成中起着重要作用。最后，C端区域参与了肽的自结合。

单体APP的聚集、形成原纤维和随后的成熟纤维，在体内是一个自发的和有利的反应。这种转变包括从内在无序的IAPP单体转变为高度有序的β折叠，形成不同大小的淀粉状蛋白。每个单体都采用U形确认，其中18～27个残基嵌入到单体的两个β链之间的转折区域。最初的原纤维是由两个C2对称的单体IAPP堆叠而成，缺乏链间氢键或任何其他电荷—电荷相互作用以跨越原纤维之间的轴。然而，氢键发生在平行于纤维轴的单个堆叠的单体内。

内源性作用

IAPP是一种小型的神经内分泌激素肽，由朗格汉斯岛的胰岛β细胞以IAPP:胰岛素为1:100的比例与胰岛素共同包装、共同定位和共同分泌。它与胰岛素一起储存在分泌颗粒中，在血糖水平升高时通过抑制胰高血糖素的分泌来促进葡萄糖的代谢。IAPP通过抑制胃排空、调节食物摄入和胰高血糖素分泌，在维持餐后血糖水平方面发挥着多种调节作用。它在中枢刺激饱腹感方面的作用表明，脑细胞内存在潜在的IAPP结合点。

在T2D发展中的作用

大量证据表明IAPP在T2D的发展中具有细胞毒性，使其成为缓解T2D的一个有吸引力的靶标。虽然IAPP纤维化不被认为是T2D的主要原因，但它仍然被认为是导致胰岛β细胞产生胰岛素水平下降的一个重要因素。在90%～95%的T2D患者中观察到IAPP淀粉样蛋白沉积，它的存在与β细胞的膜损伤有关，并引起细胞毒性。IAPP淀粉样蛋白沉积造成的损害与β细胞质量和功能的丧失有关，导致胰岛素分泌明显减少。这种随后的β细胞质量和功能的丧失是慢性胰岛素抵抗的起始因素。胰腺β细胞功能也被证明与淀粉蛋白沉积在空间上相关，在含有IAPP沉积的区域内， β 细胞质量强烈下降，而附近缺乏淀粉蛋白的区域内却不受影响。

IAPP纤维化的形成

形成机制

IAPP纤维素的形成遵循经典的聚集过程，包括滞后/成核、伸长/生长和静止阶段（图1）。然而，在纤维素形成之前，必须发生错误折叠或解折叠，使成核阶段成为IAPP纤维素形成的决定性步骤。IAPP在其原生的α螺旋状态下具有内在的瞬时性，有利于展开或错误折叠。这一阶段的速率决定性特征体现在两个IAPP单体的结合上。在生理pH值下，由于碱性残基Lys1、Arg11和His18，IAPP保持正电荷。在这些残基中，只有Lys1和Arg11保持暴露在溶剂中，而His18则朝向核心。由于IAPP单体的取向，成核包括两个阳离子残基的结合，需要克服排斥力，从而解释了成核阶段的速率决定性。IAPP单体形成二聚体表明成核阶段的开始，而随后聚集成低聚体则标志着进入延伸阶段的过渡。原纤维是紧接着形成的中间分子，导致成熟的纤维形成，并进入纤维与单体平衡的静止期。如图1所示，IAPP纤维化组装的反应曲线被许多人描述为一个正弦曲线，类似于异生酶动力学图。

图1 IAPP原纤化动力学图

成熟纤维的碎片经常被用作“种子”或模板来形成额外的纤维。与由两个单体聚集发起的成核相比，这种替代性的模板形成纤维素的途径更有利，对能量的要求也更低。因此，该过程的滞后期要短得多，随后是快速延伸期，最后是模板途径观察到的预期静止期（图1）。这种有利条件是由正常纤维素形成中的初始成核和延伸阶段解释的。IAPP单体的二聚化和低聚化是纤维化过程中不利的步骤，会导致形成高度不稳定的纤维化中间物，这些中间物会发生断裂，以达到更稳定的排列。该片段又作为模板与其他单体结合，几乎完全放弃了成核阶段，并在此过程中增加了延伸阶段。

细胞毒性

与IAPP相关的细胞毒性主要是由于在胰腺β细胞膜内形成孔隙，从而降低了膜的完整性和通透性，导致离子平衡和信号转导的破坏，引发细胞死亡（图2）。鉴于人体IAPP（hIAPP）存在19个残基的膜结合结构域，该结构域可调节纤维的形成，并在聚集时诱发膜渗漏，因此这一假设是合理的。

低聚物在细胞毒性和疾病发展中起着主要作用。先前与疾病有关的相关淀粉样蛋白肽，如β-淀粉样蛋白，以及纤维化前的集合体，特别是可溶性低聚物，在体内具有明显的细胞毒性作用。低聚物通过孔洞的形成或非特异性渗漏导致最初的膜渗漏，这可能有助于细胞毒性的产生。

相反，不溶性淀粉样蛋白纤维在β细胞的细胞毒性中起着间接作用。这些不溶性纤维素是相对惰性的，没有细胞毒性，但它们的负面作用可能通过纤维素的形成而得到促进。单体的IAPP通过膜结合域与β细胞的脂质膜相互作用。这种插入使IAPP的淀粉样变区域可以自由聚集。细胞毒性是随着纤维素的增长形成更大的孔隙而产生的，最终膜被完全破坏。此外，另一个间接模型表明，由于纤维素的形成，细胞毒性也是由细胞环境的一些变化引发的。这些变化包括活性氧和氮物种形成的增加，细胞氧化还原系统的异常，聚集后蛋白质功能的丧失，以及聚集性蛋白质沉积中蛋白质的过度磷酸化。

此外，细胞内过量生产的IAPP在处理过程中出现延迟或错误，可能会导致IAPP的积累，从而导致细胞内形成纤维素。随后，细胞外的IAPP纤维在细胞膜内形成的孔隙可作为钙渗透性离子通道，导致钙离子流入细胞的数量增加。因此，细胞内钙离子浓度的长期增加导致了细胞损伤和凋亡。这一过程的进一步加剧可能发生在细胞内纤维化前的中间产物释放到细胞外环境中，随后形成IAPP纤维化（图2）。

图2 细胞内和细胞外IAPP纤维化在诱导β细胞凋亡中的作用

胰岛β细胞保护中的多酚类化合物

多酚类物质在很大程度上被认为对胰腺β细胞具有剂量依赖性的保护作用，特别是在最大限度地减少氧化压力方面。据报道，EGCG、肉桂和红葡萄酒中的多酚通过调节氧化应激来发挥降糖作用。虽然这些多酚类物质与β细胞保护有关的机制主要是在其抗氧化能力的背景下研究的，但应考虑进一步调查多酚类物质在减轻抗氧化应激和IAPP纤维化中的作用。酚类化合物在体外表现出了IAPP的结合活性和对葡萄糖代谢的有益作用，表明这两种特性之间存在着潜在的联系。此外，IAPP纤维化的形成会诱发细胞的氧化应激，这表明酚类化合物在抑制IAPP纤维化和β细胞毒性方面有潜在的抗氧化机制。

Potential of peptides and phytochemicals in attenuating different phases of islet amyloid polypeptide fibrillation for type 2 diabetes management

Raliat O. Abioyea, Chibuike C. Udenigwea,b,*

a Department of Chemistry and Biomolecular Sciences, Faculty of Science, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, K1N 6N5, Canada

b School of Nutrition Sciences, Faculty of Health Sciences, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, K1H 8M5, Canada

*Corresponding author at: University Research Chair in Food Properties and Nutrient Bioavailability, School of Nutrition Sciences, Faculty of Health Sciences, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, K1H 8M5, Canada.

E-mail address: cudenigw@uottawa.ca

Abstract

Islet amyloid polypeptide (IAPP), or amylin, has been identified as a key factor in the development of type 2 diabetes (T2D). IAPP aggregates, which form amyloid fibrils, contribute to cytotoxicity of the pancreatic β-cells, resulting in loss of function and subsequent reduction in insulin production. As a result, surviving β-cells overcompensate for this reduction of insulin production, further contributing to the loss of function because of increased stress, thus leading to insulin resistance. Endogenously, IAPP monomers function in a variety of roles; however, aggregation renders them non-functional. The use of naturally occurring compounds, including peptides and phytochemicals, has been explored as a way to mitigate or inhibit IAPP fibril formation. This review discusses the structure, endogenous roles and mechanism of IAPP fibril formation, recent advances on inhibitors of IAPP fibril formation, and new insights on the future development and application of food-derived inhibitors towards T2D management.

Reference:

ABIOYE R O, UDENIGWE C C. Potential of peptides and phytochemicals in attenuating different phases of islet amyloid polypeptide fibrillation for type 2 diabetes management[J]. Food Science and Human Wellness, 2021, 10(3): 259-269. DOI:10.1016/j.fshw.2021.02.017.

翻译/编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅

图片来源：图虫创意

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编辑：袁艺；责编：张睿梅

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