肿瘤是目前对人类健康威胁最大的疾病之一，全面认识肿瘤发生发展机制，尤其是形成生存、增殖等过程，将有助于开发针对性的治疗策略，阻断肿瘤的发展和转移，为肿瘤治疗提供新思路。因此，今天检验君要为大家分享的是上海交通大学医学院附属新华医院沈立松教授课题组关于恶性肿瘤发病机制的基础和临床研究。

食管鳞状细胞癌肿瘤微环境的免疫抑制图景

食管癌是最常见和致命的癌症类型之一，可分为腺癌(EAC)和鳞状细胞癌(ESCC)两种亚型。ESCC是食管癌的主要亚型，约占全球食管癌的90%。与其他常见的肿瘤类型相比，食管癌的研究仍显不足。癌症免疫治疗是癌症治疗的里程，在很大程度上依赖于对肿瘤微环境（TME）免疫景观的全面理解。

日前，上海交通大学医学院附属新华医院沈立松教授与美国罗格斯大学和上海交通大学医学院附属瑞金医院的一项研究揭示了ESCC微环境中免疫细胞的组成和功能状态，为进一步深入研究食管癌免疫治疗新的靶点和改善患者预后打下坚实基础。该研究发表在《Nature Communications》。

该研究首先利用流式细胞分选技术分离食管癌和癌旁组织中的CD45+免疫细胞，然后进行单细胞测序和T细胞受体（TCR）克隆测序分析，从而建立80787的单细胞转录组学数据。该项研究揭示了ESCC患者之间，肿瘤免疫微环境存在着显著的异质性。

与配对的相邻组织相比，ESCC肿瘤组织中浸润的T细胞显著增多，且克隆扩增增加。同时，在肿瘤组织中发现了耗竭性T细胞，耗竭性NK细胞，调节性T细胞（Treg），M2型巨噬细胞和耐受型树突状细胞（tDC），而耗竭性T细胞和NK细胞是TME中主要的增殖细胞，提示ESCC微环境中炎症与免疫抑制共存的状况。TCR测序结果揭示了T细胞亚群的谱系关联，发现耗竭性CD8T细胞存在从预耗竭状态到耗竭状态的连续演变过程，而预耗竭T细胞可能是更好的免疫治疗潜在靶标。

该研究进一步通过肿瘤微环境中的免疫细胞进行大量的功能性实验来验证单细胞转录组的结果。通过“配体-受体”相互用作分析发现了Treg与巨噬细胞之间的相互作用，提示与肿瘤的进展和免疫抑制状态紧密相关，阻断该途径可能促进ESCC的抗肿瘤免疫。此外，该研究利用数据分析技术得到一系列与ESCC患者生存期相关的标志基因。

总之该研究对来自ESCC和邻近组织的免疫细胞的转录图谱提供了一个了解免疫状态的框架，并揭示了ESCC环境中免疫细胞的动态性质，同时也为应用和开发ESCC免疫疗法奠定了基础。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-20019-0#Sec9

益生菌可消除免疫检查点阻断相关结肠炎

免疫检查点阻断（ICB）免疫治疗通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)增强抗肿瘤免疫，并在各种癌症中表现出较强的临床疗效。然而，免疫治疗也会引起严重的炎症副作用，称为免疫相关不良反应（irAEs）.其中最常见的毒性是免疫检查点阻断相关结肠炎（ICB相关结肠炎）。

日前，上海交通大学医学院附属新华医院沈立松教授课题组的一项研究表明，益生菌罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）通过抑制三型固有淋巴细胞（ILC3s）可以减轻ICB诱导的自身免疫功能，从而使ICB免疫治疗在没有明显免疫病理情况下刺激所需的免疫反应。该研究发表在《Frontiers in Immunology》。

研究人员将ICB（抗CTLA-4和抗PD-1）治疗与标准结肠炎模型相结合，在小鼠中诱导更严重的结肠炎，以总结接受伊普利单抗（抗CTLA-4）和nivolumab（抗PD-1）联合治疗的患者的临床观察，其中结肠炎是最常见的并发症。

结果发现，在ICB相关性结肠炎中肠道微生物群的组成发生了变化。肠道微生物组的主成分分析显示重症ICB相关性结肠炎中乳酸杆菌的丰度明显降低，万古霉素可完全去除乳酸菌增强ICB的免疫病理学。此外，研究人员还发现，通过广泛使用的益生菌L.reuteri，ICB毒性可以完全消除，抑制结肠炎的发生和发展，改善ICB治疗引起的体重减轻和炎症状态，且与ICB相关性结肠炎引起的ILC3s分布减少有关。

该研究提供了强有力的证据，表明肠道微生物群的调节可以消除ICB相关结肠炎。该方法可能提供一种方法来减少或改善经常伴随着检查点阻断疗法的自身免疫状况，而不降低抗癌反应。

文章链接：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01235/full#h5

胃癌外泌体X26nt通过靶向VE-cadherin增强血管生成和血管通透性

血管生成通过提供氧气和营养，与肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。近年来，越来越多的证据表明，含有蛋白质、编码和非编码RNA(NcRNAs)的癌源性外显子在肿瘤中具有促血管生成功能。

日前，上海交通大学医学院附属新华医院沈立松教授课题组探究了一种由癌源性外泌体介导的独特的细胞间通讯，并揭示了外泌体X26nt在肿瘤血管系统调控中的新机制。该研究发表在《Cancer Science》。

胃癌（GC）是全球第五大最常见的癌症，由于缺乏有效的早期诊断方法，大多数GC患者在第一次诊断时处于晚期。尽管在过去的几十年中，GC的诊断方法和各种治疗方法都取得了进展，包括手术、化疗、放射治疗和免疫治疗，但总体5年生存率并没有明显提高，因此，迫切需要探索一种有效的治疗靶点。在肌醇要求酶1α(IRE1α)诱导的XBP1剪接过程中，产生了26nt长的ncRNA(X26nt)，然而X26nt在胃癌血管生成中的作用仍不清楚。

该研究从上海交通大学医学院附属新华医院获得胃癌患者血清和组织，并从公司获得了含16对肿瘤组织和癌旁组织的GC组织芯片，所有患者均根据国际抗癌联盟(UICC)确定的TNM标准进行病理诊断和分期。

研究人员发现X26nt在GC和GC外泌体中显著升高。然后证实X26nt可以通过GC细胞外体进入人脐静脉内皮细胞（HUVECs），促进HUVECs的增殖、迁移和成管。研究人员发现外泌体X26nt通过直接结合HUVECs中VE-cadherinmrna的3'UTR降低血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin），从而增加血管通透性。

该研究还进一步证明X26nt在小鼠皮下肿瘤模型中可加速肿瘤生长和血管生成。发现GC细胞分泌的外显子X26nt抑制血管内皮细胞中VE钙粘蛋白的表达，并进一步促进血管生成，这可能是肿瘤血管生成的一种代偿机制。

研究人员表示，这些结果为理解X26nt在肿瘤血管生成中的作用提供了新的机制见解。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.14740

巨噬细胞内脂质积聚导致肿瘤前极化和免疫抑制

肿瘤细胞和巨噬细胞之间的异质性相互作用可促进肿瘤进展，并为治疗干预的发展提供思路。然而，对于肿瘤与巨噬细胞之间的相互作用及其机制却知之甚少。

日前，上海交通大学医学院附属新华医院沈立松教授课题组的一项研究表明，肿瘤-巨噬细胞相互作用通过靶向富含脂质的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的PI3K-γ为胃癌患者提供了潜在的治疗靶点。该研究发表在《Cancer Science》。

该研究从动物模型、临床胃癌患者标本、细胞实验等多个方面进行了探索。为了评估TAM中的脂质含量，研究人员采用免疫活性同基因环境和小鼠胃癌MFC模型和胃癌患者胃癌标本，发现小鼠肿瘤模型或胃癌患者的TAM中都存在丰富的脂质含量。

在功能上，高脂质水平的TAM具有极化M2样特征，表现出吞噬能力降低和程序性死亡配体1（PD-L1）表达上调，阻断抗肿瘤T细胞反应以支持其免疫抑制功能。机制上，KEGG通路分析确定了富含脂质的TAM中的PI3K途径。TAM中的脂质积累主要是由肿瘤细胞对细胞外脂质的摄取增加引起，导致PI3K-γ同种型的表达上调，从而将TAM极化为M2样特征。

相应地，临床前胃癌模型用于显示具有选择性抑制剂IPI549的高脂TAM中PI3K-γ的药理学靶向作用。IPI549恢复巨噬细胞的功能活性并显着增强吞噬活性并促进细胞毒性T细胞介导的肿瘤消退。

总的来说，这种共生的肿瘤-巨噬细胞相互作用通过靶向富含脂质的TAM中的PI3K-γ可能是胃癌患者潜在的治疗靶点。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.14616

KIF23在胃癌中通过与Amer1相互作用激活Wnt/β-catenin信号通路

驱动蛋白家族成23（KIF23）的表达增加已在胃癌（GC）中得到证实，其上调有助于细胞增殖。尽管如此，KIF23在GC中的作用尚未完全阐明，KIF23作为致癌基因的机制仍然未知。

日前，上海交通大学医学院附属新华医院沈立松教授课题组的一项研究表明，KIF23通过直接与AR1相互作用，激活Wnt/β-catenin信号通路，促进GC细胞增殖。该研究发表在《Aging》。

该研究从上海交通大学医学院附属新华医院治疗的胃癌患者中获得12对胃癌组织，从公司采集了4份正常标本和118对癌旁组织及肿瘤的GC组织进行研究。

KIF23在肝癌细胞中有丰富的表达，是一种新的肝癌生物标志物。该研究探索了KIF23对Wnt/β-catenin信号通路在促进细胞生长中的调节作用。发现KIF23通过促进β-catenin在细胞核中的积累而激活Wnt/β-catenin信号通路。

沉默PRC1可抑制KIF23的表达，而KIF23的表达降低则可引起PRC1表达的增加，这可能与代偿性调节有关。研究人员证实PRC1与KIF23有特异性的沉淀，这两种蛋白具有相似的细胞分布。与PRC1一样，KIF23也通过Wnt/β-catenin信号通路促进细胞增殖，表明PRC1和KIF23通过Wnt/β-catenin信号通路，形成调控细胞胞质分裂和细胞增殖的复合物。

为了进一步探索KIF23在GC细胞中的直接作用靶点，采用蛋白质组学方法鉴定KIF23的直接结合物，发现Amer1是最有可能的结合物。且沉默KIF23会增加Amer1与APC的结合，并导致Amer1在细胞膜上的定位。

总之，该研究表明KIF23调控细胞的表达和定位β-连环蛋白增强Wnt/β-通过与Amer1竞争性结合，阻断Amer1与APC的结合，干扰Amer1的分布，连接蛋白信号通路，提示KIF23是一个驱动GC发生和发展的新的癌基因。