近日，基石药业的一则新闻搅得PD-1/PD-L1赛道颇有些不平静。
基石宣布舒格利单抗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除（III期）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的注册性临床试验中显著延长患者无进展生存期，降低疾病进展或死亡风险，达到主要研究终点。拟向NMPA递交III期非小细胞肺癌的新药上市申请。
结合2020年11月，基石已经就舒格利单抗向NMPA申请了联合化疗一线治疗晚期（IV期）鳞状和非鳞状非小细胞肺癌（受理号：CXSS2000056）。
如果这两项适应症均被获批，舒格利单抗就将成为全球首个同时覆盖局部晚期/不可切除（III期）和转移性（IV期）非小细胞肺癌全人群的PD-L1单抗。
此时此景，会对市场既有的PD-L1单抗格局带来怎样的改变？又会对后入局者产生怎样的影响？本文尝试就国内针对NSCLC治疗的PD-L1市场进行一些初步分析。
一
国内治疗NSCLC的PD-L1格局
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的一种，约占其中80%以上。无论在中国还是美国，肺癌都是造成癌症死亡的首要原因。因为肺癌确诊时通常已是III期或者IV期，而且治疗手段有限，所以III期患者（IIIA-IIIC期）的5年生存率分别只有36%，26%和13%，IV期患者的5年生存率更是连2%都不到。
以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗是目前大热的癌症治疗手段。抗PD-1抗体可以阻断表达于淋巴细胞的PD-1信号，抗PD-L1抗体可以阻断表达于肿瘤细胞的PD-L1信号，从而激活淋巴细胞对肿瘤细胞的识别来达到治疗效果。理论上，免疫治疗可以同时针对多种癌症，有临床治愈的可能。应用中，它可以调节自身免疫系统，具有广泛的联合用药潜力，成为化放疗的辅助或新辅助用药，使得疗效进一步提高并更加持久。
所以，以帕博利珠单抗（K药）为代表的PD-1免疫治疗药物已经获批了十多项适应症，连续两年在全球销量超过百亿，并且适应症还在不断扩大。那抗PD-L1抗体方面的情况如何呢？
目前全球获批上市了3款PD-L1产品，它们分别是度伐利由单抗（阿斯利康）、阿替利珠单抗（罗氏）和阿维单抗（默克/辉瑞）。其中阿维单抗针对非小细胞肺癌适应症的开发显得不算顺利，JAVELIN Lung 200试验已经宣布失败，JAVELIN Lung 100（NCT02576574）还在进行中；而度伐利由单抗（商品名：英飞凡）和阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇）都已经在国内获批。
1、度伐利由单抗（阿斯利康）
图 1 度伐利由单抗获批适应症时间线（来源：FDA、NMPA，丰硕创投整理）
度伐利由单抗是一种IgG1κ型单克隆抗体，可以阻断PD-L1与T细胞上的PD-1和CD80的相互作用。2017年5月获FDA批准上市，首个适应症为“局部晚期和转移性尿路上皮癌”。
2018年，基于代号为PACIFIC临床试验所展现的优秀数据，即对无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者，对照组的无疾病进展生存为5.6个月，而使用度伐利由单抗的患者组的无疾病进展生存竟长达16.8个月。FDA批准了它用于治疗“同步铂类化疗和放疗后疾病没有进展的，不能切除的III期非小细胞肺”。
2019年，NMPA批准了度伐利由单抗用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除的III期非小细胞肺癌。成为第一个登陆我国国内市场的PD-L1药物。
截止目前，度伐利由单抗也是唯一获批用于III期不可切除NSCLC的肿瘤免疫治疗药物。
在刚结束的2021年美国临床肿瘤学会年会上（ASCO），研究团队更新了度伐利尤单抗治疗III期肺癌的最新总生存期数据。这些基于试验代号PACIFIC的数据显示，随机接受度伐利尤单抗治疗患者的5年总体生存率达到42.9%，其中33.1%的患者无疾病进展。相比于安慰剂组的总体生存率33.4%和无进展生存期19.0%，显示了度伐利尤单抗治疗带来的显著且持久的获益。（来源：2021 ASCO abstrac#8511）
但是它在IV期NSCLC的拓展经历波折，曾经历过3期临床MYSTIC的失败，不过，终于在今年5月，阿斯利康宣布，度伐利由抗体与抗CTLA-4抗体tremelimumab联合化疗构成的三重组合疗法，在一线治疗IV期NSCLC患者的3期临床试验POSEIDON中，达到了主要终点和关键性次要终点。
2、阿替利珠单抗（罗氏）
图 2 阿替利珠单抗获批适应症时间线（来源：FDA、NMPA，丰硕创投整理）
阿替利珠单抗是罗氏自主研发的全球获批的首款PD-L1药物，可以阻断PD-L1与T细胞上的PD-1和B7.1受体的结合作用，达到识别肿瘤细胞并激活人体免疫系统T细胞攻击肿瘤细胞。
自2016年获批第一项NSCLC适应症以来，阿替利珠单抗不断在NSCLC领域深入开发，从作为化放疗后的辅助用药，到联合化放疗的一线用药，到最近获批的可以作为单药一线治疗IV期无基因突变的NSCLC，阿替利珠单抗的治疗效果也很优秀，在PD-L1高表达（TC≥50%或IC≥10%）的野生型IV期非小细胞肺癌患者治疗中，可降低患者死亡风险41%。中位缓解时间达到38.9个月，缓解患者中超过一半患者的缓解时间达到3年以上。
2020年，NMPA批准了阿替利珠单抗用于一线单药治疗PD-L1高表达野生型晚期非小细胞肺癌，成为了国内第二个上市的PD-L1药物。
不过阿替利珠单抗目前还是局限在IV期NSCLC的适应症上，其正在开展的针对III期不可手术的NSCLC的临床试验（NCT04513925），预计将于2024年得到主要结果的评价数据。
3、舒格利单抗（基石药业）
舒格利单抗（CS1001）像是一匹黑马，冲进了PD-L1的赛道。
可以查询到它的临床试验（CTR20181429，CTR20181452）分别开始于2018年的8月和12月，短短2年左右的时间，舒格利单抗就已经在III期和IV期NSCLC治疗上取得了进展。这是度伐利由单抗和阿替利珠单抗耗费2倍，甚至3倍的时间都没有做到的。
如此迅速的开发速度离不开经验丰富的开发团队和临床团队。通过公开资料，我们查询到，基石药业委托了药明生物开发的舒格利单抗，并且协议将药明生物于2017年3月在中国内地、港澳台地区申请的PCT专利及以后相关的专利均转让于基石。
临床试验的设计上也采纳了吴一龙教授的建议，除入组了同步放化疗患者外，还入组了序贯放化疗患者，更加符合真实世界临床实践，覆盖人群更广。
同时首席医学官杨建新博士在充分理解国内法规和政策的前提下，优化设计方案，减少临床试验的患者数及入组时间，使得临床试验既高效又高速，从而大大缩短试验周期。
虽然舒格利单抗的进展如此迅速，但是其治疗效果是能够全面地与在先获批的PD-L1抗衡，还是只能在前者没有覆盖到的人群上有所作为，我们还需要等待更多的信息公布，才能做进一步的判断。
4、国内其它公司PD-L1的研发情况
除了基石药业外，国内还有多家药企布局了PD-L1。其中针对NSCLC适应症进行临床开发的、且进展靠前的是下图所列的几家公司。它们分别是康宁杰瑞、正大天晴、恒瑞医药。适应症布局也比较广泛，从可手术期NSCLC到晚期转移性NSCLC均有布局。
图 3 针对NSCLC开展PD-L1临床研究的国内公司（来源：CDE，丰硕创投整理）
二
国内PD-L1治疗NSCLC的市场规模分析
我们借助度伐利由单抗在美国市场的销售以及相关的研究对国内的市场做个初步估算。
肺癌在组织病理学上主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌（SCLC）两类。其中，非小细胞肺癌约占肺癌的80%至85%。大约70%的NSCLC在最初诊断时是局部晚期或转移性的，使得患者没有根治性手术切除的机会。
美国每年新发肺癌病例约23万人，NSCLC占其中84%（来源：cancer.net），可推算其中局部晚期或转移性的NSCLC患者约为13万人。通常，这中间又有大约4万人被诊断为处于III期NSCLC（来源：2021 ASCO abstract#8513）。即III期与IV期的诊断比例可估计为1：2.25。
今年ASCO发表了两份统计研究，它们分别针对的是400多病例样本，统计后数据非常接近，均显示：在不能切除的III期NSCLC患者中接受了免疫检查点抑制剂辅助治疗的大约为67%，剩余近三分之一的患者没有接受免疫检查点辅助治疗（推测可能的原因有检查后条件不符合、医疗资源、家庭经济、个人信仰等等）。接受辅助治疗的患者中绝大部分使用了度伐利由单抗，约占85%，其余15%左右则接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等其他免疫检查点抑制剂的治疗。（来源：2021 ASCO abstrac#8523，abstrac#e20550）
若参照上述人数渗透比例和药品渗透比例，可估算美国大约会有22000名适合的新发患者接受了度伐利由单抗的治疗。若假设这部分人群的确诊在一整年中按月平均分布，根据研究人员提供的治疗费用，度伐利由单抗辅助治疗的年花费约为13.1万美元（来源：2021 ASCO abstrac#e21050），计算得到一年中上述人群使用度伐利由单抗治疗带来的销售费用大约为15.6亿美元。
结合阿斯利康各年的财报，度伐利由单抗在美国市场2018年的销售额为5.64亿美元，2019年为10.41亿美元，2020年为11.85亿美元，同比增速由84.6%降为13.8%。增速显著下降，结合我们的计算，可推测度伐利由单抗在美国NSCLC销售市场的上升空间比较小了。
据此来看中国的情况。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示中国新发肺癌病例数约为82万人，可推算其中局部晚期或转移性的NSCLC患者约为45.9-48.8万人。若依照上述美国的诊断比例来计算，则其中的III期NSCLC患者大约有14.1-15万人，IV期约为31.8-33.8万人。若按照美国的人数渗透比例和药品渗透比例，则将会有8万左右的患者适合接受度伐利由单抗的辅助治疗。在度伐利由单抗还没有进医保的情况下（有赠药优惠），年治疗花费差不多需要25万元左右。单在III期NSCLC就有近200亿的市场空间。所以，若有PD-L1单抗产品能够涵盖整个III期和IV期NSCLC的适应症，那便是前途无量。
当然，包括PD-1在内的所有类型的免疫治疗药物都在积极争夺NSCLC市场。先布局、先获批、先进入医保无疑可以给公司带来更多的市场确定性。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
丰硕创投
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