文 | 药疯

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2021年的ASCO大会已经闭幕，肿瘤领域铺天盖地的新药研发进展，体现着肿瘤领域持之以恒的火热状态。然而，真正有哪些信息对于我国新药研发是有所帮助的？哪个方向是值得国内药企深入尝试的？哪个靶点又是可以使国内药企躲避当下的研发扎堆现象？介于此，笔者将着重介绍下“RAD51”这个靶点，及其在研品种的现状，以供大家参考。

01RAD51靶点特点

RAD51基因，定位于第15号染色体，含有9个外显子和8个内含子，编码一条由339个氨基酸组成的多肽；首次被报道的时间为1993年，由ogawaH等人克隆，是真核生物体内的一种DNA重组酶；其同系物有XRCC2、XRCC3、RAD51B（RAD51L1）、RAD51C（RAD51L2）和RAD51D（RAD51L3），这些同系物与RAD51有20%～30%的氨基酸序列相似度，且与RAD51共同参与HR修复过程。

DSBs发生时，断裂末端处在MRE11/RAD50/NBS1(MRN)三元复合物中的MRE11的作用下，沿着5'向3'方向切割，暴露了与复制蛋白A(RPA)分子结合的3'单链DNA末端。RAD51竞争性置换RPA并与单链DNA的3'末端上结合，形成连续的RAD51-单链DNA复合物；后RAD51识别同源DNA模板，催化DNA链的配对、延伸；最后在核酸酶和连接酶的作用下，形成完整的双链DNA分子。

图1.1 RAD51催化的同源重组修复

上图中，大家肯定发现了经典的靶标BRCA...这里进一步介绍下，在许多正常细胞的细胞核中，RAD51蛋白与其他许多蛋白相互作用，包括BRCA1/BRCA2，以修复受损的DNA；图示如下。

图1.2 促进RAD51招募的机制

02在研药物品种

当前，针对于RAD51这个靶点，进展最快的品种为Cyteir公司开发的抑制剂CYT-0851，该品种为口服药物，旨在通过抑制RAD51介导的同源重组，以修复双联DNA的断裂；据官网报道，Cyteir正在进行CYT-0851在B细胞恶性肿瘤和晚期实体瘤中的I/II期临床。而除了CTT-0851外，还有CYT-1853作为二代药物处于临床前研究当中。Cyteir在研管线见下图。

除上述的CYT-0851和CYT-1853外，RAD51抑制剂的发现，大都是通过高通量筛选的方法得到，品种还包括Halenaquinone、B02、RI-1、IBR2等，但这些品种尚未进入到临床阶段；如，Halenaquinone可有效的破坏RAD51与DNA结合的形成以及抑制同源重组修复，且是以剂量依赖的方式与RAD51的结合，但由于其毒性大尚未应用于肿瘤临床治疗；B02可以抑制RAD51相关的ATP酶活性，进而抑制HRR，其IC50在20μM左右。

图2.1 Cyteir公司产品管线

032021年ASCO对于RAD51的摘要介绍

2021年ASCO大会对于RAD51靶点及相关抑制剂CYT-0851的介绍主要分布于2个报告摘要，即Cyteir Therapeutics公司对CYT-0851首次人体I/II期对于晚期实体瘤和血液癌症的临床试验研究，以及ERAPerMed European Grant & Arcagy Gineco对于晚期卵巢癌RAD51功能测定的评价（GINECO/GINEGEPS研究）。

NO1：Cyteir Therapeutics & CYT-0851

该报道摘要主要介绍了Cyteir Therapeutics公司的主打产品First-in-class的RAD51抑制剂CYT-0851的临床I/II期试验结果：23例晚期癌症患者（肉瘤8；乳腺癌4；非霍奇金淋巴瘤5；胰腺癌3；卵巢癌2；粘液表皮样癌1）被纳入6个队列（15mg、20mg、30mg和45mgBID；90mg和130mgQD），DCO之前10例患者的反应可评估，两例接受45mgBID治疗超126天和250天的DLBCL和粘液纤维肉瘤患者根据Lugano和RECISTv1.1标准显示PR。另，1例胰腺癌和1例滤泡性淋巴瘤在接受45mgBID治疗时获得SD，并且肿瘤缩小持续＞111天和99天。另，6例患者经历了CYT-0851相关的不良事件，1/2级恶心和便秘的患者数量在1例以上。

图3.1 2021年ASCO关于CYT-0851的报道摘要

NO2：GINECO/GINEGEPS研究

该研究通过使用针对RAD51、geminin（GMN）和yH2AX的多重免疫荧光（IF）来测量肿瘤细胞双链DNA损伤的情况下S/G2期招募核RAD51病灶的能力。结果，155例初次化疗的患者提供了ve-EOC样品；90%（139/155）的样品获得了有贡献的RAD51结果；相比之下，55%（76/155）的样本被认为是RAD51缺陷；在预后方面，RAD51缺陷型肿瘤患者对新辅助铂的总有效率显著高于对照组，中位无进展生存期显著延长。

图3.2 2021年ASCO关于GINECO/GINEGEPS研究的报道摘要

04RAD51相关的临床研究

除本次ASCO大会对RAD51及其在研高阶段临床药物进行摘要报道外，实际上全球对于RAD51这个靶点的研究，已有了一定的积累和认识。

如乳腺癌方面，有研究比较了23对人乳腺癌原发灶和脑转移组织的基因表达谱芯片，发现与DNA损伤修复相关的基因在脑转移组织中高表达，包括BARD1和RAD51。于MDA-MB-231脑转移动物模型中心内注射外源因子BARD1或RAD51，发现脑转移增加了3~4倍；相反，于4T1细胞中沉默RAD51，脑转移减少了2.5倍，说明RAD51表达水平与乳腺癌细胞发生脑转移呈正相关。

进一步的三阴性乳腺癌方面，有研究发现PTEN可促进DNA修复和RAD51表达，若将RAD51抑制剂和PARP抑制剂同时作用于PTEN缺陷型三阴性乳腺癌细胞，发现RAD51下调且该细胞对PARP抑制剂增敏。

还有研究证实，降低RAD51表达，可使肿瘤细胞对化疗药物增敏，提高顺铂、奥拉帕利、虾青素和GEM的治疗效果。

05机会与挑战

综上，对于RAD51这个靶点，国内研发企业最大的机会就是这个靶点的品种布局较少，施展空间和内在潜力很大；当然，风险系数自然也提高了不少。不过，作为合成致死的靶点之一，近年来属于研发的热门方向，且国内外有很多公司集中于该方向的研发，总的来说，还是非常值得投入一部分精力放在这条线上的；毕竟，合成致死的概念已经得到了验证，已上市品种也正在市场中发力；故，RAD51这个靶点还是很值得尝试的。

参考文献：

1. Felix Blanc-Durand et. Al EFFORT: Evaluation of a RAD51 functional assay in advanced ovarian cancer, a GINECO/GINEGEPS study.2021 ASCO, abs 5513.

2. https://meetinglibrary.asco.org/record/201556/abstract

3. https://meetinglibrary.asco.org/record/196842/abstract

4. https://cyteir.com/cyteir-pipeline

5. CNKI部分信息

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