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导读

炔烃的硫羰基化反应，是合成不饱和硫酯的有效策略。近日，中科院大连化物所和德国莱布尼茨催化研究所吴小锋教授课题组报道了一种配体控制炔烃的区域选择性硫羰基化反应。其中，硼酸和5-氯水杨酸原位生成5-氯硼水杨酸（5-Cl-BSA）为弱酸性添加剂，当使用双齿配体（L16）时，可获得直链α,β-不饱和硫酯，当使用单齿配体（L25）时，可获得支链α,β-不饱和硫酯。值得注意的是，该策略也代表内炔烃硫羰基化反应的第一个例子。文章链接DOI：10.1002/anie.202106079

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

过渡金属催化的羰基化反应，可利用廉价且丰富的一氧化碳作为C1 来源，已在合成界备受关注。近年来，虽已实现区域选择性加氢甲酰化、烷氧基羰基化和氨基羰基化反应，但区域选择性硫羰基化反应却很少被研究，可能是由于含硫化合物对后过渡金属的强结合亲和力影响了配体与催化剂的配位。因此，对于区域发散性硫羰基化反应仍具有一定的难度。同时，不饱和硫酯广泛存在于各类生物活性分子和天然产物中。除了经典的缩合反应外，炔烃的硫羰基化反应作为合成α,β-不饱硫酯的理想策略。早在1990 年，Ogawa 和Sonoda等报道了过渡金属催化乙炔的硫甲酰化的第一个例子（Scheme 1A, top），当使用钯催化剂时，可观察到少量的硫羰基化产物。随后，当使用铂催化剂时，可提高支链的选择性（Scheme 1A, bottom）。此外，钯催化硫羰基化反应已被肖文精、Alper等大量的研究。然而，对于炔烃的硫羰基化反应却很少被报道，并存在选择性差以及官能团耐受性差的弊端（Scheme 1B）。在此，作者提出了一种通过配体控制实现炔烃的区域选择性硫羰基化反应，同时具有良好的官能团兼容性（Scheme 1C）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯乙炔1与苯硫酚2作为模型底物，进行了大量硫羰基化反应条件的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用硼酸和5-氯水杨酸（5-Cl-SA）原位形成5-氯硼水杨酸（5-Cl-BSA）为温和的质子添加剂（防止配体在酸性条件下失活），Pd(TFA)2为催化剂，DPEphos（L16）为双齿膦配体时，可获得87% 收率的直链产物3。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，单齿配体可提高支链产物的区域选择性。在对单齿配体的进一步筛选后发现，当使用三(2-呋喃基)膦配体L25，并将催化剂改为Pd(dba)2，可获得74%收率的支链产物3（Table 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对直链α,β-不饱和硫酯的兼容性进行了扩展（Figure 1）。苯硫酚的芳基取代不受电子效应、定位效应和空间效应的影响，均可顺利反应，获得相应的硫酯产物3-23。同时，苄硫醇（24）、伯硫醇（25-26和29-30）、仲硫醇（27）和叔丁基硫醇（28）也成功的进行了硫羰基化反应。此外，苯乙炔的芳基取代同样不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得相应的产物31-49。对于含有噻吩基（50）、吡啶基（51）或磺胺基（52）的乙炔底物，也可完全耐受。对于脂肪族的末端炔烃，同样具有良好的兼容性，从而获得相应的产物54-65。有趣的是，二乙炔可以直接转化为二硫酯，尽管收率较低（53和66）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对支链α,β-不饱和硫酯的兼容性进行了扩展（Figure 2）。与上述结果基本一致，一系列不同取代的硫醇底物，均可顺利反应，获得相应的产物4和67-84。其次，芳基上具有不同取代的苯乙炔底物，也与体系兼容，获得相应的产物85-98。此外，一系列烷基取代的炔烃也顺利反应，获得产物99-105。值得注意的是，叔乙炔在该条件下获得直链产物106-108，未检测到相应的支链硫酯，可能是由于底物的空间位阻导致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，对于催化内炔烃的硫羰基化反应尚未被报道（Figure 3）。令人欣慰的是，在上述标准条件下，一系列对称的内炔烃底物，均可顺利反应，获得产物硫酯109-121。然而，对于非对称的内炔烃，反应均未实现区域选择性，获得混合物产物122-124。同时，三甲基（苯基乙炔基）硅烷中的 TMS 基团在反应（125）中可自动除去。此外，为了进一步证明反应的实用性，作者对一些生物活性分子进行了衍生化（126-130），如布洛芬、氮杂螺十二烷二酮和尿嘧啶衍生物取代炔烃。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 2）。首先，酸添加剂和双齿或单齿配体反应生成Pd-H配合物I或I'。其次，Pd-H 配合物与炔烃经（反）Markovnikov加成得到相应的直（支）链中间体 II 或 II'。紧接着，CO的配位和插入后可转化为酰基钯配合物III或III'。最后，硫醇进攻酰基钯配合物从而获得所需的α,β-不饱和硫酯，并再生LPdII-H配合物以完成催化循环。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：中科院大连化物所和德国莱布尼茨催化研究所吴小锋教授课题组报道了一种配体控制炔烃的区域发散性硫羰基化反应。其中，通过使用5-Cl-BSA作为弱酸添加剂，可直接以区域选择性的方式合成各种所需的直/支链α,β-不饱和硫酯。值得注意的是，该策略也代表内炔烃硫羰基化反应的第一个例子。此外，该反应具有底物范围广泛、区域和立体选择性高、官能团兼容性出色等特点。