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小小的药液变色背后的大学问
近日，界小药遇到了一起药液变色事件：护理人员在配制头孢呋辛时出现了颜色异常，如下图。面对药液变色，究竟还能不能用？
要解决这个问题，我们先来了解下头孢呋辛的性状规定。
据《中华人民共和国药典》2020年版记载：
注射用头孢呋辛钠性状：本品为白色至微黄色粉末或结晶性粉末。
注射用头抱呋辛钠颜色标准：溶液应无色；如显色，与黄色或黄绿色8号标准比色液比较，均不得更深。
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知识拓展：标准比色液是如何制备的？
表1 各种色调标准贮备液的配制
各种色调色号标准比色液的制备：按表2精密量取各色调标准贮备液与水，摇匀，既得。
表2 各种色调色号标准比色液的配制
了解了以上知识，可认为变色的注射用头孢呋辛已不可使用。如果类似变色事件多次发生，可考虑是药品质量问题，但如果是偶发事件，可能和哪些因素有关？临床工作中又该注意什么？
一、处方因素
本次头孢呋辛颜色异常事件处方如下：
注射用头孢呋辛钠说明书中用法用量中是这样记载的：
静脉注射：将750mg本品溶于至少6ml注射用水中，1000mg本品溶于至少10ml注射用水中，1500mg本品溶于至少15ml注射用水中，摇匀后缓慢静脉注射或稀释后静脉滴注。
本品可与大多数常用的静脉注射用溶剂和电解质溶液配伍。碳酸氢钠注射液（2.74%/W/V）BP的pH值将显著影响本品配成溶液的颜色，所以不推荐将此注射液作为本品的稀释液。
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本次事件的头孢呋辛并没有使用注射用水初溶，而是直接使用0.9%氯化钠注射液进行溶解，这可能是引起溶液变色的原因。注射用水与0.9%氯化钠注射液的pH不同（注射用水5.0-7.0，0.9%氯化钠注射液4.5-7.0），而pH是影响药物溶解的关键因素，相对而言，注射用水的pH更趋于中性，有助于β-内酰胺类的头孢呋辛的完全溶解；另外头孢呋辛钠作为头孢呋辛的钠盐制剂，与含钠的0.9%氯化钠注射液可能会产生同离子效应，影响溶解效果。
因此，注射用头孢呋辛钠应先使用适量注射用水初溶后，再稀释至适宜溶媒后使用。
下面，下表总结出一些需用注射用水进行初溶的注射药物，供临床用药参考。
表3 需用注射用水进行初溶的注射药物
二、输液pH差异
细心的医生、药师朋友可以发现，临床上常用的输液的合格pH是一个较大范围，也就意味着同一批号的不同输液的pH有可能是不一样的，虽然我们可以向厂家索取本批次输液的具体pH检验报告，但对于某些对pH敏感的药物而言就有可能偶发一些变色、沉淀等药品不良事件。
表4 药典规定的输液pH范围
表5 对输液pH敏感的药物举例
头孢呋辛钠是β-内酰胺类抗生素，pH为6.0-8.0。此类药物易受H + 或OH - 的催化而降解，因此头孢呋辛钠在水溶液中的降解速率与溶液pH值有关。
有研究指出，头孢呋辛钠在偏中性水溶液中稳定性最高；在偏酸性的条件下，降解速率随着pH值降低变化较为缓慢；然而在偏碱性的条件下，随着pH值增大降解速率迅速增大。
当头孢呋辛钠发生降解反应时，最终大多生成黄色的以7位侧链为主的降解产物。头孢呋辛钠说明书中也提出：碳酸氢钠注射液（2.74%/W/V）BP的pH值将显著影响本品配成溶液的颜色。因此本次的头孢呋辛钠颜色异常事件怀疑可能跟0.9%氯化钠注射液的pH偏低有关。
三、瓶塞对药品的影响
目前药品胶塞多为卤化丁基胶塞，胶塞中往往加入了大量的辅料，辅料与大分子之间的作用力几乎都是分子间的范德华力，因此其迁移是一种必然趋势。 有研究指出，丁基胶塞中的挥发性成分和抗氧化剂成分（主要指抗氧剂2,6-二叔丁基对甲酚BHT）易于迁移出瓶塞，在与药粉接触过程中会被药物表面所吸附，形成胶体或药粉团，进而影响澄清度。
据报道，胶塞对某些抗生素粉针剂，如头孢唑林钠、头孢曲松钠、氨曲南的澄清度均会有较大影响。 可以通过提高胶塞质量或包装设计、降低贮藏温度、保持正置等措施以降低胶塞成分迁移。 虽然现在尚未有具体研究指出胶塞某些迁移性成分是否会对头孢呋辛钠溶解造成影响，但并不能排除头孢呋辛钠与胶塞过长时间接触而造成颜色异常的可能性。
某些药品在放置及使用过程中也特别注明了药液不宜与胶塞接触的要求。
丁苯酞氯化钠注射液也特别注明了本品不能倒置的储存要求（如下图）。
四、人为因素
1.储存条件不当
头孢呋辛钠说明书中储存条件：25℃以下避光保存。头孢呋辛钠为热敏性药物，其原料药及制剂产品应在避光、阴凉、干燥处密封保存。在湿度、温度较高的环境中，固态的头孢呋辛钠也会发生降解反应。有数据显示，头孢呋辛钠的降解速率常数k随着温度的升高而增大，有效期t0.9随温度升高而缩短。
2.输液放置时间过长
头孢菌素类药物在水溶液中易发生水解反应，头孢呋辛钠降解产物为黄色（7位侧链为主的降解产物），浓度越高、温度越高及光线越强越易水解，时间越长水解越多。建议现配现用，溶解后即刻稀释，缩短稀释后输注液的存放时间。
附上说明书中要求现配现用的部分药品名单：
表6 需现配现用的部分药品名单
经过以上分析与阐述，为减少头孢呋辛类似事件的发生，建议：
加强药品验收、上架、摆药、配制、使用等各环节的外观质量检查，进行正确评估和判定。
避开以上列举的主要影响因素或减少各因素重叠，可以减少沉淀或药液变黄。
25℃以下避光保存，药品储存时正立摆放西林瓶。
现配现用，尽量缩短溶解过程，溶解后即刻稀释，缩短稀释后输注液的存放时间。
医嘱开具灭菌注射用水，用其将药粉剂溶解，再稀释入适量0.9%氯化钠注射液后静脉滴注。
0.75g/支的注射用头孢呋辛钠最少取用6ml灭菌注射用水溶解、1.5g/支的最少取用12.5ml灭菌注射用水溶解成澄明溶液；1.5g时最少稀释为50ml药液才可静脉滴注。
小事件，大思维。药液变色现象虽然少见，但背后的原因往往需要抽丝剥茧地把剖析，才能更好地杜绝类似药品不良事件的发生。举一反三，以上的分析方法及思考方向值得借鉴。
参考资料：
[1] 《中华人民共和国药典》2020年版.
[2] 严幼达,顾惠敏,侯惠民.胶塞对抗生素粉针剂质量的影响[J].中国医药工业杂志,2003,34(4):190-191.
[3] 陈兆坤.头孢呋辛钠的降解研究[D].华东理工大学,2003:64页.
[4] 赵霞.药用丁基胶塞与头孢曲松钠的相容性研究[D].中国协和医科大学,2006:1-164.
本文首发丨医学界临床药学频道 本文作者丨吴瑞瑞 本文审核丨王树平 主任药师 责任编辑丨Vinjay 孙颖
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