南京工业大学冯超教授课题组Angew. 三氟甲基烯烃的选择性C-F键烯丙基化反应|冯超|南京工业大学|基化|烯烃|甲基

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导读

三氟甲基基团中的C-F键选择性官能团化是一种具有吸引力的策略，可直接构建药学上具有价值的二氟亚甲基单元。虽然对Ar-CF3的功能化反应已取得一定地进展，但烯基-CF3衍生物的研究却很少。近日，南京工业大学冯超教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种三氟甲基烯烃化合物的选择性C-F键烯丙基化反应，从而合成一系列含有双氟取代的1,5-二烯衍生物。此外，该反应涉及亲核SN2'脱氟烯丙基化反应和电子促进Cope重排的串联过程。文章链接DOI：10.1002/anie.202106531

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于C-F键固有的热力学惰性，从而导致C-F键的功能化一直具有难度。同时，对于CF3基团的选择性反应，随着氟原子的减少，C-F键的强度也相应降低，从而导致化学选择性更具挑战。因此，大多数研究主要集中于全脱氟化反应。然而，含有CF2基团的化合物广泛存在于药物和农业化学中，若能通过CF3基团直接选择性C-F键官能团化则更具吸引力。近年来，芳基-CF3和羰基-CF3已取得重大地进展，但烯基-CF3的探索相对较少。由于高度活化的烯基部分的竞争性干扰，绝大多数仅导致γ-选择性脱氟功能化合成偕二氟烯烃。最近，冯超课题组报道了三氟甲基烯烃的α-选择性C-F键芳基化反应，涉及连续的SN2'-胺化、铵盐的形成和钯催化区域选择性烯丙基芳基化反应（Scheme 1a）。同时，余达刚和Crimmin课题组也实现了烯基-CF3的α-选择性羧化和烷基化反应，其中利用硼助剂代替铵盐（Scheme 1b）。从实用性和步骤经济性的角度来看，这些策略均不理想，对于烯基-CF3的α-选择性C-F键功能化策略仍有待开发。虽然竺传乐和江焕峰的团队报道了一种SN2型烯基-CF3选择性脱氟氧化反应，但亲核试剂仅限于肟。在此，南京工业大学冯超教授课题组报道了一种在热反应条件下，以烯丙基硅烷作为烯丙基供体，实现三氟甲基烯烃的α-选择性C-F键烯丙基化反应，涉及SN2'脱氟烯丙基化和Cope重排的串联过程（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以联苯取代的三氟甲基烯烃1a与烯丙基三甲基硅烷2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：以5 mol%的TBAF为催化剂，在130 ℃的二氧六环溶剂中反应，即可获得97%收率的产物3a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件之后，作者开始对底物范围进行了扩展（Table 2）。当三氟甲基烯烃的R2取代为不同取代的芳基基团时，均可顺利反应，获得相应的产物3b-3u，收率为44-98%。值得注意的是，一系列活性基团，如酯基、卤代基等，在反应过程中均可保持，为进一步修饰提供了多种可能。同时，当三氟甲基烯烃的R2取代为萘基和杂芳基时，均以65-94%的收率获得产物3v-3y。对于三氟甲基烯烃的R2取代为环状烯烃时，则反应性较低（3z，52%）。对于三氟甲基烯烃的R1和R2同时含有不同的基团时，可获得35%收率的3aa，Z/E为50:40。2-三氟甲基-1,3-二烯也是合适的底物，分别以62%和79%的收率获得三烯产物3ab和3ac。值得注意的是，该策略也可用于生物活性分子的后期衍生化（如3ad-3af），进一步证明了反应的实用性。其次，当烯丙基硅烷的R3取代为烷基、芳基和烯基取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物3ag-3an。当烯丙基硅烷的R4取代为（取代）芳基时，也可获得相应的产物3ao和3ap，但收率略低。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步了解反应的机理，作者进行相关的控制实验（Scheme 2）。首先，在1a和2a的反应体系中加入TEMPO或CHD时，反应几乎不受影响，从而排除自由基的过程（Scheme 2a）。同时，当1a和2a在较低温度下（25 ℃）反应时，获得偕二氟烯烃副产物4a（Scheme 2b）。若将4a置于130 ℃下反应，则可顺利转化为产物3a，从而进一步说明4a作为反应的中间体（Scheme 2c）。其次，当以单氟化中间体4a'和二氯化中间体4a"为底物时，在相同条件下反应时，产物3a'的收率仅为28%，且未获得产物3a"，从而说明氟取代的重要性。基于上述的讨论，作者提出了一种可能的反应机理，涉及三氟甲基烯烃与烯丙基硅酸盐的亲核进攻和[3,3]-σ重排的过程（Scheme 2d）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对其它的烯丙基金属试剂（5）的范围进行了扩展（Table 3）。当使用肉桂基锂（5a）作为亲核试剂时，可获得产物3aq、3as、3at和3au。当使用烯丙基格氏试剂（5b）作为亲核试剂时，可获得3ar和3aa。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对产物进行了相关的衍生化实验（Scheme 3）。首先，1a的克级反应，获得95%收率的产物3a。其次，3a在化学计量碱存在下易发生消除反应，生成3-氟-1,3,5-三烯（6a），收率为61%。3a与nBuLi经SN2'脱氟烷基化反应后，可获得6b。3a经铜催化脱氟硼酸化和随后的氧化反应后，以63%的收率获得单氟化二烯醇6c。值得注意的是，上述过程中非共轭双键均保持完整。此外，3a在硼氢化还原反应中，选择性地发生在未活化的π体系上，并通过随后的氧化可获得85%收率的醇产物6d。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：南京工业大学冯超教授课题组报道了一种三氟甲基烯烃化合物的α-选择性C-F键烯丙基化反应，从而合成一系列含有双氟取代的1,5-二烯衍生物。同时，该反应具有操作简单、底物范围广泛、官能团耐受性高等特点。此外，该反应涉及亲核SN2'脱氟烯丙基化反应和电子促进Cope重排的串联过程。