重磅！《新英格兰医学杂志》发布利司扑兰 FIREFISH 研究第二部分研究结果|利司|扑兰|新英格兰医学杂志|治疗|癫痫

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利司扑兰治疗使1型SMA患儿达到了运动里程碑和实现了运动功能改善，且安全性良好。

近日《新英格兰医学杂志》刊登发表了利司扑兰口服溶液用散（商品名：艾满欣，英文名：Evrysdi）国际多中心临床试验FIREFISH研究结果 [1] 。利司扑兰是由罗氏公司研发用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的口服药物。2021年6月16日，利司扑兰获得国家药品监督管理局（NMPA）正式批准用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症。截至目前，利司扑兰已在全球超过50个国家及地区获批上市。

SMA是一种严重可致残致死的神经罕见疾病，80%的患者在出生后18个月内发病，是造成婴儿死亡原因的头号遗传杀手。发病主要原因是患者运动神经元存活基因（ SMN）1基因缺失或突变，造成全身功能性SMN蛋白表达不足 [2] 。

利司扑兰是全球首个获批直接以RNA为靶点发挥作用的小分子药物，通过特异性地剪接修饰基因，增加功能性SMN蛋白水平。利司扑兰能够穿透血脑屏障，分布于中枢和外周，提高中枢和外周SMN蛋白水平 [3] 。

利司扑兰在全球开展了四项国际多中心关键研究，《新英格兰医学杂志》刊登发表FIREFISH第二部分研究结果：

（1）利司扑兰可改善1型SMA患儿运动功能，帮助患者实现运动里程碑；

（2）利司扑兰显著提高1型SMA患儿生存率，并帮助保留吞咽和进食等重要功能；

（3）利司扑兰治疗安全性良好。

复旦大学附属儿科医院研究团队同步参与了FIREFISH全球国际多中心临床试验。医学界特别邀请该试验中国研究者之一的复旦大学附属儿科医院王艺教授解读这一重磅研究结果。

专家点评

复旦大学附属儿科医院

王艺教授

王艺教授表示，

“FIREFISH研究第二部分是评估利司扑兰在1到7个月龄的1型SMA婴儿中有效性和安全性的国际多中心三期临床研究。这项研究是在国内开展的第一个针对SMA治疗的临床研究，为国内SMA患者带来了治疗的希望。FIREFISH研究结果的公布非常令人兴奋。该研究将主要研究终点设为治疗12个月后实现无支撑独坐5秒，因为无论是通过自然史研究还是我们在临床中观察，1型SMA婴儿从来都不能实现独坐的运动里程碑。FIREFISH研究结果显示，在治疗12个月后，29%婴儿实现了无支撑独坐5秒。在后续发表的24个月治疗数据中，有61%婴儿实现独坐[4]。78%婴儿在12个月内实现了不同程度的运动里程碑的突破。

我们参与研究的中国患儿与全球其他中心数据一致，36.4%的患儿在12个月内实现独坐，81.8%有运动里程碑的突破[5]。除了运动功能改善相关数据外，患儿12个月生存率也有显著提高，以及对于呼吸、吞咽功能保留的数据也非常振奋。复旦大学附属儿科医院SMA多学科研究团队非常荣幸可以参与这一研究中。我院在2018年响应国家卫健委对于罕见病的支持政策，开设SMA专病门诊，2019年成立SMAMDT诊疗中心，为国内SMA患者提供多学科综合、全病程的疾病管理。利司扑兰已经在国内获批，随着药物可及，国内SMA诊疗能力不断提升，越来越多的SMA患者能够获益。”

FIREFISH研究简介

1.研究背景

1型SMA是一种进行性神经肌肉疾病，其特征是在6个月或更小时发病，在没有支撑的情况下无法独坐，以及SMN水平不足。利司扑兰是一种口服小分子药物，可修饰SMN2前信使RNA剪接，产生并增加功能性SMN蛋白的水平 [6] 。

2.研究方法

2.1 入排标准

入组患儿共41名，来自10个国家，14个研究中心。入组标准为患儿基因诊断为5q SMA、临床诊断为1型SMA、存在2个SMN2基因拷贝、入组时年龄在1～7月龄。主要排除标准为：患儿接受有创通气或醒时无创通气；气管切开；接受过其他SMN2靶向治疗或基因治疗。

2.2 研究过程

在接受利司扑兰治疗的患儿中，基于第一部分研究得出的给药剂量，在第二部分研究中5个月以上的婴儿剂量为每日0.2mg/kg；小于5个月的婴儿起始剂量为每日0.04mg/kg或0.08mg/kg，在开始治疗后的1～3个月内调整至每日0.2mg/kg，口服或饲管给药。

3.研究结果

3.1 基线特征

患儿入组时的中位年龄为5.3个月（范围：2.2个月～6.9个月）。基线时，患儿的费城儿童医院神经肌肉障碍婴儿测试量表（CHOP-INTEND）中位评分为2 2.0分（范围：8.0分～37.0分），哈默史密斯婴儿神经测试的第二部分（HINE-2）中位评分为1.0分（范围：0.0分～5.0分）（表1）。

表1 入组SMA患者基线特征

*：一名婴儿因体重增加不足而在基线时用饲管喂养，在纳入研究后，未对吞咽能力进行评估。

3.2 疗效

● 利司扑兰治疗12个月后，29%（12/41）的患儿实现无支撑独坐至少5秒，而未经治疗的1型SMA患儿预期无法实现无支撑独坐。

● 同时，经利司扑兰治疗12个月后，90%（37/41）的患儿CHOP-INTEND评分相对基线增加至少4分。此外，56%（23/41）的患儿CHOP-INTEND评分≥40分。

● 利司扑兰治疗12个月后，运动里程碑有应答的患儿比例明显增加（78% vs. 12%，p＜0.001）（表2）。

表2 研究的主要和次要疗效终点

此外，经过12个月的利司扑兰治疗后，SMA患儿无事件生存率为85%（35/41）（图1）。

图1 利司扑兰治疗组SMA患儿的无事件生存率

3.3安全性

治疗中常见的不良事件是上呼吸道感染、肺炎、发热等，实验室检查结果、生命体征和心电图未显示任何具有临床意义的不良发现。未观察到在临床前研究中发现的上皮组织影响（如角化不全）和血液学影响。眼科监测未观察到与利司扑兰相关的视网膜毒性作用。

4.研究结论