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PrEP可能同时也是一个控制STI流行的机会。

在人类免疫缺陷病毒 （ HIV） 预防系列的前三篇文章中，相信大家已经了解到了暴露前预防 （PrEP） 有效性高、安全性高的特性，以及解答了是否出现耐药的困惑。但它也引起了人们对相关行为改变的担忧，就像戴头盔骑自行车的人相比不戴的会骑得更快 [1] ，PrEP使用者也可能会出现不安全性行为频率或性伴侣数量增加，从而导致其他性传播感染 （STI） 发生风险增加 [2-3] ，即出现风险补偿现象。

PrEP对STI发生率究竟有怎样的影响？我们该如何理解PrEP与STI的关系？PrEP的推广是否有可能在预防HIV的同时不增加STI，甚至可能帮助控制STI的流行呢？本期文章特邀中国医科大学附属第一医院徐俊杰教授来探讨这些问题。

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PrEP对STI发生率的影响

据近年的统计数据显示，2009年以来，早在PrEP正式引入临床实践和大规模推广之前，男男性行为人群 （MSM） 中梅毒、直肠淋病和衣原体感染的发生率一直在增加。并且，在尚未提供PrEP的一些国家地区，STI的发生率也不断增加 [4-5] 。从流行病学来看，STI发生率在推广PrEP前就已经呈增加趋势了。

那么PrEP是否会导致STI发生率的进一步增加呢？

2019年，美国预防服务工作组发布的一项PrEP证据报告和系统审查研究显示，在多项临床试验 [6-11] 中，PrEP组与安慰剂组的淋病、梅毒、衣原体感染或是任何细菌性STI的风险均没有显著差异（详见下表） 。

表1：PrEP组与安慰剂组的STI风险对比

其中的PROUD试验 [9] 评估了知晓自己PrEP使用状态的参与者，是否会因PrEP的使用影响性行为和STI风险。其在英国13家性健康诊所共招募544名参与者，随机分配到立即使用PrEP和1年后延期使用两组中。两组在随访中被诊断出STI的比例分别为57%和50%，差异在统计学上不显著，单独计算不同类型STI得出的结果也是同样的，PrEP的使用并没有增加总体或单一STI的风险。

Partners PrEP [6] 和iPrEx [7] 试验是两项关于PrEP的注册临床研究，提供了参与者在基线和随访中性行为变化的数据。在Partners PrEP试验中，参与者们和HIV血清阳性的伴侣发生无安全套保护性行为的比例在随访期间有持续且显著的下降趋势。

图1 Partners PrEP试验观察到无安全套保护性行为的比例在随访期间逐渐下降[6]

iPrEx研究发现，PrEP参与者在随机分组后的性伴侣数量呈下降趋势，其中（ 性行为中）使用安全套的伴侣数量有所增加。

图2 iPrEx试验[7]的性行为变化结果

A：参与者性伴侣数量（·平均数；-中位数）； B： 使用安全套进行接受式性交的伴侣的百分比

此外，CROPrEP研究小组在我国MSM人群中进行了一项PrEP真实世界研究，纳入了四个城市1023名HIV阴性易感MSM，为期12个月，在研究对象入组后的1、3、6、9和12个月时进行随访并检测梅毒和单纯疱疹病毒-2（HSV-2），未发现感染率和新发感染率的上升趋势，同时也没有发现研究对象无保护肛交（UAI）增加的趋势。（数据尚未发表）

这些结果表明，在临床试验和真实世界研究中未观察到PrEP明显增加不安全性行为，据此，理论上也不可能增加STI的发生率。

然而，也有其他一些真实世界研究和Meta分析研究[12-15]似乎得出了不同的结果。

表2 三项真实世界研究 [12-14] 和一项Meta分析[15]研究发现，PrEP与STI发生率增加存在统计学关联性

上述这些数据看似矛盾，应该如何科学解读这些数据呢？需要从多方面进行综合分析：

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如何分析PrEP与STI的关联性

有什么已知的因素可以解释这些研究中PrEP与STI发生率增加之间的关联呢？根据一些相关研究的结果和研究人员的分析，我们可以从以下三方面来分析这种统计学关联性：

■研究的偏倚

在一些研究中观察到的STI发生率增加的一个重要混杂因素就是性病检测频率的增加。按照研究要求，接受PrEP的人需进行详细的STI检测，既包括不同病原体，还包括不同解剖部位，且需定期随访，这就会使得一些早期无症状或自限性的STI被检测出来。

例如美国纽约开展的SPARK PrEP项目[16]中，每3个月对参与者进行一次STI检测，在1年的随访期中，每次筛查有13%-21%的参与者被检测出STI，其中高达68%-83%是无症状的。

在PROUD试验[9]中，立即使用PrEP组参与者相比延期使用组，接受的STI检测次数更多，结果分析时对这一因素进行校正后，两组间的STI感染风险差异并无统计学显著性。

表3 PROUD试验[9]统计了立即使用组和延期使用组不同STI在随访期间的发生率，校正STI检测次数后的OR值均不具有统计学显著性

PrEPX研究[12]也发现了类似问题。即当校正检测频率因素后，在有PrEP经验的一组参与者中，任何STI发生率在基线和随访期之间的变化不再具有显著性[12]。

■STI的传播不局限于生殖器接触的性行为

在HIV感染的预防中，安全套的使用是非常重要的，但是安全套在预防其他STI中并不像HIV一样有效。

美国的一项在5个STI诊所进行前瞻性研究 [17] 就曾发现，持续且正确 （ 没有破裂、滑落或液体泄露，也没有出现第一次插入后使用或最后一次退出前取下） 的安全套使用仅仅将细菌性STI的诊断减少了60%，持续使用安全套与STI发病率之间没有显著相关性[ 估计优势比（eOR）：0.75；95%CI：0.43-1.30；P=0.31] 。

这可能是因为大多数STI并非完全通过生殖器接触传播，针对男男性行为者的研究发现，有36%的淋病感染者仅在喉咙处发现了感染，且大多数感染都没有症状[18]，英国一项调查曼彻斯特地区梅毒感染暴发相关因素研究[19]的研究结果显示，口交是主要的传播途径，只有极少数病例 （7%） 报告在口交时使用过安全套，相比之下，在肛交中使用过安全套的达到95%。

通过性行为传播HIV的风险主要集中在无安全套保护的插入式或接受式性交中，但相比之下，STI的性方式传播并不集中于此，因此，可能会导致STI的发生率增加。

■Meta分析的特殊性

Meta分析虽然涵盖多项研究，但它在分析的过程中会平均所纳入研究的个体特征，在前面提到的一项对8项研究进行的Meta分析“Effects of Pre-exposure Prophylaxis for the Prevention of Human Immunodeficiency Virus Infection on Sexual Risk Behavior in Men Who Have Sex With Men: A Systematic Review and Meta-analysis”[15]中，纳入研究的异质性很大，单独来看，只有2项研究显示STI发生率随访期间有持续且显著的增加，但由于其中一项研究随访时间长、参与者多，因此在统计学分析中占的权重最大，从而对Meta分析的结果产生了影响。

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PrEP可能同时也是一个控制STI流行的机会？

PrEP无疑是对抗HIV大流行的重要武器，然而需要注意的是，PrEP不仅可以减少HIV的传播，还可以增加HIV和其他STI的检测频率，这有助于促进HIV和其他STI的早期诊断和治疗。

一项模型研究[20]显示，如果PrEP的覆盖率达到40%，风险补偿也为40%，未来十年，仍能避免42%的淋病和40%的衣原体感染。STI的减少是由于PrEP相关的STI筛查数量增加，进而使得无症状和直肠STI的治疗数量分别增加了17%和16%而导致的。

图3 基于PrEP覆盖率和风险补偿比率计算出的能够避免淋病和衣原体感染的百分比，PrEP覆盖率越高，风险补偿越少，避免感染的百分比越大（黄色色块）

另外，PrEP的广泛使用可能会减轻对HIV感染的恐惧，增强使用者保护自己和性伴侣的能力[21]，使用PrEP过程中高质量的咨询可能为讨论性行为和性健康需求等创造有利环境[22]。

虽然目前在真实世界中观察到的STI发生率的增加可能是部分由于筛查频率和多解剖部位筛查的增加，但在推广HIV PrEP的同时，也应探索有效的STI预防措施，例如对STI伴侣的告知，或是生物-行为干预 （推动梅毒的治疗和HPV疫苗的接种等） 。

2019年，世界卫生组织（WHO）也发布了《HIV口服PrEP时代STI的预防和控制》专刊[23]，提出了一系列措施，包括更新PrEP和STI指南、将PrEP服务与STI服务相结合，及增加在STI检测和诊断方面的投入等（具体措施见下图）。

图4 WHO发表的专刊提供的措施

专家寄语

总的来说，自20世纪90年代以来，STI的发生率已经大幅增加，只有HIV和两种已经有疫苗的STI （乙型肝炎和HPV） 例外。由于PrEP还没有得到广泛的应用，近十年内的STI发生率增加不能归因于PrEP。在既往研究报道中看到的STI发生率的增加可能有多种影响因素，包括STI的检测增加等。对STI发生率增加的担忧不应成为PrEP使用和推广的障碍。

基于模型研究，以及HIV和病毒性肝炎的管理经验，长期来看，更多的自限性和无症状STI被检测出来后，再配合治疗，有助于新发STI的控制。因此，坚持在PrEP服务中为使用者提供定期的STI检测是正确且有必要的。

未来，基于PrEP的推广和现有HIV感染者的治疗，新发HIV感染数量会逐渐得到控制，也有助于改善感染者和高风险人群所处的社会环境和心理健康，再加上由PrEP服务带来的STI检测和治疗的增加，社区等团体间的宣传加强，这些综合的改善有望帮助HIV感染与STI感染新发数量的同步减少。

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