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赛沃替尼持续发力，精准靶向MET突变胃癌患者！
7月28日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授主导展开的一项赛沃替尼治疗MET扩增胃癌患者的II期临床试验正式启动。在此之前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已于2021年6月22日批准赛沃替尼上市，用于治疗存在MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。作为国内首个获批的高选择性MET抑制剂，赛沃替尼开启了中国癌症的MET靶向治疗新时代。
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关于MET突变，你知多少？
c-MET调节在肿瘤形成、生长、维持和侵袭中起重要作用。据统计，约3%-4%肺腺癌和20%-30%肺肉瘤样癌中检测到MET14号外显子跳跃突变。与此同时，c-MET信号可促进肝细胞增殖和再生，提示其在肝细胞癌（HCC）中具有潜在的促肿瘤作用，与周围组织相比，c-MET在HCC中的转录和表达增加了30%-100%[1]。
MET扩增在消化道肿瘤中相对少见，发生率约为0%-5%[1]。但由于我国胃癌患者基数庞大，根据最新全球癌症数据显示，2020年中国胃癌新发病例数近48万，死亡数约37万，因此，MET抑制剂在胃癌领域仍然大有可为。对此，我们特别邀请了北京大学肿瘤医院的沈琳教授，深度剖析MET抑制剂在我国胃癌领域的应用前景。
沈琳教授采访视频
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早诊率低、异质性强，中国胃癌领域潜力无限
▎中国胃癌患者早诊率低、异质性强，为研究者提供了非常好的研究基础
中国胃癌患者主要有2个特点：其一，早诊率低，日韩早诊率基本集中在60%左右，中国约为15%~30%。由于我国绝大多数胃癌患者在诊断时就已经是中晚期，而中晚期患者的治疗效果无法与早期相提并论，因此中国胃癌患者的5年生存率跟日韩比相差很大。但实际上，我国晚期胃癌的综合治疗水平与国外相比无较大差异。
其二，也是全球胃癌的特点，即异质性强。与其他实体瘤患者不同，由于异质性强，胃癌患者一般情况较差，对药物治疗应答不佳。有时，当药物阻断一个致病路径，另一个路径又可能活跃起来，因此胃癌患者药物治疗的获益率低，药物持续时间短。相比之下，同样的药物用于HER2阳性乳腺癌患者，其PFS（无疾病进展生存期）甚至比HER2阳性胃癌患者的OS（总生存期）还要长。“另外，胃癌在国外发病率相对更低，国外研究相对较少，如果我们国内研究者和制药企业对胃癌缺乏关注，其治疗效果会大大滞后于其他实体瘤。但同时，这些特点也给国内研究者创造了非常好的临床研究基础。”沈琳教授说道。
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厚积薄发：时隔五年，赛沃替尼治疗MET扩增胃癌再次扬帆起航
对于赛沃替尼，沈琳教授颇有感触，“早在五年前，我们就开始赛沃替尼用于胃癌的临床探索和Ⅰ期研究。并且我们在做的过程中发现一些患者可以获益，尤其是c-MET扩增和异常患者。因此，我们一直特别关注赛沃替尼能否在胃癌患者中体现价值。”
但在五年前，由于检测手段有限，加之患者一般状况较差，胃癌临床试验开展十分艰难，赛沃替尼治疗胃癌临床试验不得不暂时搁浅。
沈琳教授指出：“首先，五年前基因检测才刚刚开始出现，当时还不具备较为灵敏、能够广泛用于临床患者筛选的手段。其次，胃癌中的c-MET扩增患者，往往一般状况非常差，ECOG评分约为2-4分，不符合Ⅰ期临床试验中0-1分的入选标准。此外，胃癌c-MET扩增患者除有原发灶外还存在转移灶，一类患者伴肺部弥漫转移，即间质转移（癌性淋巴管炎），该类患者呼吸道症状和缺氧症状非常显著，需要一直吸氧，无法入组临床研究；另一类患者伴腹膜扩散转移（胃癌最常见的转移模式），而腹膜是不能量化的一层结构，所以按照肿瘤评估的RECIST标准（要求患者有可测量病灶），这类患者也无法入组临床研究。基于上述种种，五年前胃癌临床试验的开展十分艰难，很难找到合适入组的c-MET变化患者，因此试验反复停停做做，停滞多年。”
直到肺癌捷足先登，赛沃替尼对METex14突变的肺癌患者显示出良好疗效。肺癌的成功与肺癌具有可测量的转移病灶密不可分，同时也提示在做胃癌临床试验时，应该关注胃癌与其他实体瘤的差异所在。
积累了丰富的经验后，沈琳教授总结出了开展胃癌MET靶点临床研究的几点经验：
①提前预筛患者，尽早给患者做二代测序；尽早跟踪，以便患者前期治疗失败后及时入组临床研究。
②建立肺转移和腹膜转移疗效评价共识，方便患者入组。
③降低胃癌患者的ECOG评分（一些患者临床状况不好可能是由于转移带来的，控制肿瘤状态后可以改善）。
沈琳教授强调，人群选择和试验设计离不开肿瘤领域的进步。如目前可通过人工智能方法评价腹膜转移，也可通过增强CT或功能成像评估不可测量病灶。基于技术基础，加上大家对疾病特点的共同认识，才有可能说服药物研发企业共同关注这一群体。
目前，赛沃替尼治疗MET突变胃癌患者的研究又开始入组，与之前相比，入组规模更大、速度更快。基于目前二代测序较为普遍的特点，原本c-MET扩增患者，以及既往多种治疗失败的患者（有的患者耐药后会出现c-MET扩增），在“real time”及时检测到突变后均可入组，这样可进一步增加患者数量，更快地推动研究发展。但是，研究目前在ECOG评分方面仍然存在问题，以癌性淋巴管炎患者为例，患者状态很差，ECOG评分难以达到2分，需要将入组标准提高到3分，此时可能需要研究人员对研究方案进行调整。
沈琳教授说：“我们在停滞多年后再次开展这项胃癌探索性研究是很了不起的。这当中既有制药企业的努力，也有我们研究人员的坚守，最重要的是对这类胃癌患者来说是一大幸事，这项II期研究再次启动时应该会比较顺利。”
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“胃”来可期：异病同治，赛沃替尼精准靶向MET扩增胃癌患者
MET靶点在跨瘤种“异病同治”治疗模式中一定要注意其生长靶器官的特殊性，还需要关注异病之间的差异。然后才可能掌握规律，进行临床研究的设计。
沈琳教授表示，对于c-MET扩增或c-MET突变患者，赛沃替尼以及同类产品在临床实践中对难治患者的症状改善非常迅速，因此有希望在未来临床研究中获得疗效。但由于这部分患者预后较差，病情进展较为迅速，所以还需要关注长期获益。
沈琳教授还提到，既往曾将单抗用于c-MET突变治疗，但在全球化多中心试验中遭遇了失败。鉴于非小细胞肺癌中双抗可使c-MET突变患者获益，她猜测部分胃癌患者也可能对双抗疗法有效。“因此也需要大家开拓思维，针对这一类人群，采取多种方法治疗，在有效和改善生活质量的基础上，延长生存期。”
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潜力无限，胃癌患者即将迎来春天
基于胃癌的疾病特点，胃癌具有很大的精准治疗需求，但同时它又是最难实现精准治疗的肿瘤。因此，研究者需要在关注胃癌的异质性、生物学特征、免疫微环境的基础上，根据临床队列和患者特点做一些转化研究。临床医生需要识别不同个体、不同群体、不同部位、不同类型的疾病特质，以便抓住这些特质，实行“辨证施治”，进行精准治疗。但实现这一过程还需要很长的时间去分析、探索。
对此，沈琳教授也发表了几点见解：
①要让全社会去关注胃癌，关注这个占全球近一半患者数的中国特发、高发肿瘤。解决了中国的胃癌问题，也就解决了全球的胃癌问题。
②关注胃癌的特殊生物学行为，其在不同生长部位（如，贲门和幽门部位的肿瘤生物学行为存在差异）、年龄、性别都有所差异。目前仍在探索其基因突变或蛋白改变的特点，但暂未实现突破。
目前已在探索中的靶点很多，包括claudin18.2、FGFR蛋白表达、MET扩增、EGFR扩增、Wnt通路活化、细胞周期活化、其他基因pathway调控方面的活化、免疫方面差异等等，但仍需要进一步进行分析。同时还应关注国际上适应于其他肿瘤、有一定前景的药物能不能在胃癌患者身上实现获益。目前已在HER2突变中取得一定成功，也在MSI-H人群以及非小细胞肺癌MET14号外显子跳跃突变患者中看到前景。同样也还有其他很多靶点，值得进一步去探索。相信该领域的精准治疗研究一定会越来越多。
最后，沈琳教授对我国胃癌领域研究的未来充满信心：“我相信不仅是跨国企业，更多的还是国内企业，都会更加关注‘我们自己的疾病’，中国人自己的疾病，我们要想办法自己解决。未来，我对胃癌领域充满信心，未来三五年将是胃癌患者临床研究的春天！”
专家简介
沈琳 教授
北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科及I期临床病区主任教授，主任医师，博士生导师
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会主任委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员
中国抗癌协会胃癌专委会秘书长、大肠癌专委会副主任委员
中华医学会肿瘤分会胃肠学组副组长、结直肠学组副组长
CSCO胃肠间质瘤专委会主任委员、胃癌专委会候任主任委员
参考文献：
[1]Hong-Nan Mo , Peng Liu. Targeting MET in cancer therapy[J].Chronic Dis Transl Med. 2017 Jul 19;3(3)148-153
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