▎药明康德内容团队编辑

晚上难以入睡，对噪音和亮光越来越敏感，日常活动和工作都越来越吃力……这些令人痛苦的问题都可能发生在头部遭受轻度创伤之后，而且可能是在最初遭受撞击的几个月甚至几年以后才出现。幸运的话，这些后遗症可能只持续几天，但也有一些情况下，会让人终身受到困扰。

在全世界范围内，每年有近6900万人受创伤性脑损伤（traumatic brain injury）的影响。即便是轻度的创伤性脑损伤，也会导致认知和感觉功能障碍、睡眠障碍和癫痫。这些结果大多由间接的继发性损伤引起。继发性损伤发生的时间、部位和方式，对于预防和治疗创伤性脑损伤相关残疾至关重要。

▲跌倒、运动损伤、交通事故、家庭暴力、爆炸等都有可能导致创伤性脑损伤（图片来源：123RF）

在顶尖学术期刊《科学》上，美国旧金山Gladstone研究所的科学家们在一篇新发表的论文中，研究了创伤性脑损伤继发效应的发生原因。他们指出，免疫细胞产生的补体因子C1q在此过程中起到了关键作用。研究人员继而在小鼠实验中尝试着针对这一补体通路进行治疗，发现可以改善创伤性脑损伤的预后。

论文通讯作者Jeanne Paz博士指出：“目前没有治疗方法可以预防脑外伤之后可能出现的残疾，创伤性脑损伤如何长期影响大脑还是一个空白，填补这个空白对于开发更好的新疗法非常重要。”

这项研究填补了上述空白。为了找出与脑损伤继发效应有关的变化，研究人员首先在小鼠经历轻度脑损伤后，利用电生理和无线皮层记录，在它们睡眠和清醒的各个阶段监测各个脑区的神经生理学变化。

持续数月的观察和分析后，研究人员发现，尽管主要受伤部位在大脑皮层，但随后的时间里，大脑深处的区域——丘脑，受到的干扰比皮层更大。尤其引起他们注意的是，一种叫做C1q的分子，在受伤后的几个月里在丘脑中有异常高的水平。

进一步检验了尸检获得的人脑组织，研究人员也发现，遭受创伤性脑损伤数天以后，人的丘脑中有高水平的C1q。

▲大脑皮层轻度创伤性脑损伤引起丘脑继发性损伤（红色和蓝色），小鼠睡眠时的脑电波从典型的纺锤波转变为癫痫特征性的波形（图片来源：参考资料[1]）

C1q是一种在损伤部位常见的炎症触发因子，是免疫通路中补体级联反应的发起者。过去的研究显示，C1q在大脑发育和正常的大脑功能中有已知的作用，比如可以保护中枢神经系统免受感染。

在这项研究中，科学家们通过小鼠模型发现，在脑损伤之后，中枢神经系统的免疫细胞——小胶质细胞持续产生C1q，在丘脑中引起了慢性神经炎症、神经环路功能障碍和神经元死亡。

图片来源：123RF

基于这一发现，研究团队探索了通过抑制C1q避免慢性脑损伤的方法。“C1q有好的一面也有坏的一面，我们想要找到一种方法防止这种分子的有害影响，但不影响其有益的作用。” Paz博士说。

为此，Paz博士与生物技术公司Annexon Biosciences的科学家合作，制备了一种抗体，用于阻断C1q分子的活性。他们在小鼠脑外伤后的"潜伏期"，也就是大脑发生改变但长期症状尚未出现的阶段，及时用抗体阻断C1q。治疗取得了期待的效果：小鼠的慢性神经炎症和丘脑神经元死亡得以避免，还可以看到小鼠睡眠时的脑电波趋于正常。

研究人员指出，治疗的时机十分关键。当他们用基因工程的手段让小鼠缺乏C1q，发现脑损伤的程度会严重。“这说明，在大脑受伤的发生阶段，不应该阻断C1q，因为它在这个阶段对于保护大脑和防止细胞死亡可能很重要。”研究作者Stephanie Holden博士说，“但在随后的时间点，阻断C1q可以减少有害的炎症反应，就好像告诉大脑，'没关系，你已经做了保护部分，现在可以关闭炎症了’。”

据介绍，Annexon公司开发的抗C1q抑制剂已经在一些旨在治疗自身免疫性疾病和神经系统疾病的临床试验中应用。期待研究人员的后续进展，最终能为创伤性脑损伤的患者带来改善长期影响的疗法。

参考资料：

[1] Stephanie Holden et al., (2021) Complement factor C1q mediates sleep spindle loss and epileptic spikes after mild brain injury. Science. Doi: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj2685

[2] Preventing the long-term effects of traumatic brain injury. Retrieved Sep. 10, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-09-long-term-effects-traumatic-brain-injury.html

[3] Molecular insights into how traumatic brain injury affects the brain in the long term. Retrieved Sep. 10. 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/927512

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