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跟真性性早熟有区别噢
导读 性早熟是小儿内分泌门诊的常见病，每天都有许多孩子因为这个问题就诊。女孩在8周岁前、男孩在9周岁前出现第二性征，定义为性早熟。 第二性征包括：乳房发育、睾丸增大、阴毛腋毛萌出、喉结、变声、痤疮、月经来潮和遗精等。其中，长阴毛、腋毛是第二性征发育的重要表现之一。 此外，第二性征还包括一些细微改变，如皮肤有一股独特的汗腺味，称为「成人汗腺味」 （adult apocrine odor） ；皮肤及毛发「油性」增加 （increased oiliness of the skin and hair） ，甚至出现“青春痘” （acne） 。 皮肤毛发“油性”主要与雄激素水平有关系，看来俗语「中年油腻男」还是有一定医学基础的。
目录
从一个特殊案例说起
什么是肾上腺功能初现？
什么是肾上腺功能早现？
肾上腺功能早现检验有何特点？
哪些人更容易出现肾上腺功能早现？
肾上腺功能早现会导致成年终身高受损吗？
如何区分真性性早熟与肾上腺功能早现？
肾上腺功能早现会变真性性早熟吗？
还有哪些疾病会出现阴毛早现？
肾上腺功能早现需要治疗吗？如何处理？
一
从一个特殊案例说起
某天门诊，来了一个7岁多小女孩。妈妈给小女孩洗澡时发现长阴毛、腋毛了，并且还发现小女孩有“体味”，担心是性早熟赶紧带来看病。那么，长阴毛和腋毛就是性早熟吗？会不会很快发展到青春期发育？
女孩性早熟比较容易发现，因为女孩发育的“起点”是乳房发育，之后才出现生殖器发育和月经。男孩发育比较隐匿，容易被忽视，因为男孩发育的“起点”是睾丸，随后才出现阴毛、变声和遗精。
也就是说，正常的发育次序，或者真性性早熟，女孩子的首发表现通常是乳房增大或胀痛。医生查体后发现，小女孩并无胸部发育，这似乎不符合性成熟发育的「次序」。
抽血检查发现，性激素果然不高，骨龄稍提前，子宫和卵巢也没有发育。也就是说，小女孩并没有真性性早熟的征象。
那么，没有真性性早熟，长阴毛和腋毛是怎么回事呢？
二
什么是肾上腺功能初现？
肾上腺功能初现是指肾上腺的青春期发育，指儿童在6-8岁左右肾上腺开始分泌肾上腺雄激素 （此时还没有阴毛腋毛） ，并逐渐增加的过程，随后阴毛和腋毛萌出、成人汗腺味、皮肤及毛发油性增加及痤疮等。
国外研究发现，女孩肾上腺功能初现的年龄约为9.5-10.5岁，男孩约为11.1-12.3岁，与青春期发育起始基本重叠。
但是，肾上腺功能初现可发生于低促性腺性性腺功能不全和原发性性腺功能不全的患儿。也就是说，肾上腺功能初现不依赖于下丘脑-垂体-性腺内分泌轴的功能。有研究表明，肾上腺功能初现只发生于人类和高等灵长类动物。
三
什么是肾上腺功能早现？
如果女孩8岁前、男孩9岁前长出阴毛，不管有无腋毛，都属于肾上腺功能早现 （年龄界定与性早熟定义相同） 。
阴毛早现通常伴有体重增加、油性皮肤和毛发，面、背和肢体毛发增加的现象。与真性性早熟不同，肾上腺功能早现通常没有乳房、阴茎和阴蒂的发育。
研究表明，肾上腺功能早现主要是由于血液中硫酸脱氢表雄酮 （DHEAS） 水平增加有关系。DHEAS是血液中最丰富的肾上腺皮质激素，终身可分泌，昼夜差别较小。
女孩比男孩更容易发生肾上腺功能早现，约为男孩的10倍，但是这种差异的原因并未得到阐释。
有研究对同卵/异卵双胞胎进行研究显示，遗传异质性高达58%-60%，也就是说是否肾上腺功能早现主要受遗传之外的其他因素的影响，如营养、肥胖等。
四
肾上腺功能早现检验有何特点？
肾上腺功能早现主要由于硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）水平增高所致，这和真性性早熟不同。后者激素检查主要表现为促性腺激素 （包括卵泡刺激素和黄体生成素） 、性激素的增高。
有研究表明，早在胎儿期，胎儿肾上腺就可以合成DHEA和DHEAS，是胎儿雌激素的底物。出生后，肾上腺功能逐渐下调，DHEA和DHEAS分泌量下降；此后，随着年龄增长，肾上腺功能逐渐分泌增加，DHEAS通常在人的第二个十年达到峰值。
此外，值得一提的是，肾上腺功能早现DHEAS分泌的增加，与促肾上腺皮质激素 （ACTH） 和皮质醇 （Cor） 无关，即不依赖下丘脑-垂体-肾上腺轴。
肾上腺功能早现的DHEA和DHEAS较同龄正常儿童为高，但仍处于正常发育期范围内；其胰岛素敏感性可能受损，血清IGF-1、IGF-3和IGF-1/IGF-3比值均增高，血脂检测异常；肾上腺功能早现BMI较高，血清瘦素是正常女孩的两倍左右。
五
哪些人更容易出现肾上腺功能早现？
有研究指出，脑功能障碍者更容易发生肾上腺功能早现，男女发病率相似；肥胖和Prader-Willi综合征患儿也更容易出现肾上腺功能早现。
肾上腺功能早现主要由于DHEAS增高所致，那么哪些因素可能导致DHEAS分泌增加呢？在人体启动青春期发育进程之前的DHEAS水平，主要受到体重指数 （BMI） 、血清瘦素和IGF-1水平的影响。
在临床上，肾上腺功能早现多见于肥胖症或近期体重增加较快的儿童，也见于正常体重儿。
六
肾上腺功能早现会导致成年终身高受损吗？
肾上腺功能早现的儿童通常身高比同龄人高，或者正常偏高，检查骨龄可能发现骨龄比实际年龄大 （即骨龄超前） ，如7岁儿童骨龄达到9岁。骨龄代表儿童的生长潜力，是指儿童青少年骨骼发育水平同骨骼发育标准比较而求得的发育年龄。
许多疾病将影响骨骼发育，使其提前或落后，如肾上腺皮质增生症或肿瘤、性早熟、甲亢、卵巢颗粒细胞瘤等将导致骨龄提前；而卵巢发育不全 （Turner综合征） 、软骨发育不全、垂体性侏儒、甲低等将导致骨龄明显落后。
（女孩正常性发育节奏：height velocity长高速度；menarche月经初潮；pubic hair阴毛；breast乳房）
骨龄超前，可能会导致成年终身高受损，甚至成年矮身材。但是，在肾上腺功能早现患儿，部分研究认为成年终身高受损，多数研究认为成人终身高不受影响。
这类患儿，虽然在青春期前生长迅速，但在青春发育期的身高增长率较正常青少年为慢，最终成人终身高 （PAH） 会与其遗传靶身高 （TH） 相近。
一般认为，肾上腺功能早现对日后性发育和成人终身高没有不良影响。
七
如何区分真性性早熟与肾上腺功能早现？
真性性早熟与肾上腺功能早现都可以长阴毛、腋毛、痤疮和成人汗腺味，但是二者有一些区别。
从临床表现看，女童真性性早熟通常最开始出现的症状为乳房增大及胀痛，男孩表现为睾丸容积的增大；而肾上腺功能早现在乳房和外生殖器没有发育的情况下，出现阴毛生长。
实验室检查方面，真性性早熟可有性激素、促性腺激素水平升高，彩超示子宫增大、卵巢容积增大；而肾上腺功能早现只表现为DHEA和DHEAS正常高值或升高，性激素水平不高，子宫卵巢及睾丸均未发育。
八
肾上腺功能早现会变真性性早熟吗？
不会。
有研究表明，肾上腺功能早现不依赖于下丘脑-垂体-性腺轴，也不依赖于下丘脑-垂体-肾上腺轴，其DHEAS分泌增多的机制不清楚。
九
还有哪些疾病会出现阴毛早现？
肾上腺功能早现除了和真性性早熟鉴别之外，还需要和先天性肾上腺皮质增生症 （CAH） 、肾上腺肿瘤、睾丸肿瘤、hCG分泌性肿瘤和轻症肾上腺类固醇生成缺陷等疾病相鉴别。
CAH由于皮质醇合成缺陷，失去负反馈抑制，导致垂体分泌过多的ACTH，进而导致C19类固醇激素分泌增加。
其中，17α羟孕酮升高具有良好的鉴别意义。常表现为皮肤黏膜色素沉着 （乳晕及外阴明显） 、女性阴蒂肥大和男性阴茎增长增粗，失盐型患儿还可以表现为精神差、呕吐、腹泻等症状，严重者出现肾上腺皮质功能危象，危及生命。
此外，值得一提的是，不典型的CAH可能症状不明显，可能出现阴毛早现，易误诊为肾上腺功能早现。如果骨龄超前大于2SD （两个标准差） ，需要留意本病的可能性，必要时行ACTH兴奋试验和基因诊断。
分泌雄性激素的肾上腺或卵巢肿瘤也会出现阴毛早现 （premature pubarche） 和男性化 （virilization） 。通常情况下，肿瘤患儿的男性化表现更明显，同时伴有线性生长加速和骨龄明显提前。
此外，外源性雄性激素，如含有睾酮、双氢睾酮和雄烯二酮的乳膏和凝胶，口服雄激素，也可以导致阴毛出现和男性化。
十
肾上腺功能早现需要治疗吗？
如何处理？
肾上腺功能早现的诊断需要排除其他疾病 （上述） ，可能导致骨龄超前 （但不影响成年终身高） ，可能导致月经来潮提前 （但通常不早于10岁，且只是比正常稍提前） ，如果诊断了肾上腺功能早现一般无需特殊治疗。
但是，需要定期随访身高生长速度、体重增加速度、骨龄变化情况及外生殖器发育情况；可能需要每年检查肾上腺皮质激素和性激素分泌情况，直到青春期发育。
由于肾上腺功能早现患儿常有肥胖症、营养过剩情况，比正常儿童更容易发生高雄激素血症、胰岛素抵抗、高脂血症、多囊卵巢综合症和代谢综合征，需要警惕这些情况的发生。
肾上腺功能早现多见于女孩，女性患者日后容易出现内分泌和代谢问题，相比之下男性患者较少出现内分泌和代谢问题。
由于多囊卵巢综合症患者通常合并肥胖症，因此建议控制体重、健康饮食和适当锻炼，有利于减少肾上腺功能早现患儿在青春期发生多囊卵巢综合症的风险。
参考文献：
[1]Curr Opin Pediatr.2020 August;32(4):574–581
[2]J Clin Endocrinol Metab 96:1610–1622,2011
[3]《小儿内分泌学》（第2版，颜纯，王慕逖）
本文来源：儿科医生孔令凯
本文作者：黄新疆
责任编辑：一川
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