近年来针对癌症的免疫疗法已经在临床上取得了喜人的成果，其中免疫检查点阻断剂（Immune-Checkpoint Blockers，ICBs）是目前的研究热点。然而，在实际治疗中，仅部分癌症患者能够响应ICBs，目前对于这种ICB治疗的反应差异的潜在机制尚不清楚。多项最新研究表明，肿瘤微环境（TME）与这一复杂ICB治疗的反应异质性有关。因此，肿瘤研究样本是否能够准确概括癌细胞的复杂性及其免疫系统的相互作用对研究ICB的潜在耐药机制至关重要【1】。

同源小鼠模型（Syngeneic mouse models）是通过对同基因的小鼠品系的癌细胞进行移植，从而获取具有相同肿瘤微环境且同时具备完善的免疫系统的小鼠模型。虽然来自患者肿瘤的临床样本能较为精确的代表了肿瘤微环境，但由于其获取难度较大，且不易控制实验条件，所以近些年来这些能够在健全的小鼠免疫系统背景下研究免疫疗法并能提供可重复结果的同源小鼠模型被广泛地运用【2,3】。尽管同源小鼠模型肿瘤转录组数据近年来迅速积累，但是目前却缺乏一个能够将对这些数据系统性收集的数据库，从而难以对这些现存的数据进行重复利用。

近日，哈佛/Dana-Farber癌症研究所刘小乐课题组在Nucleic Acids Research杂志上发表文章TISMO: syngeneic mouse tumor database to model tumor immunity and immunotherapy response,建立了同源小鼠模型数据库TISMO (http://tismo.cistrome.org) 。

目前为止，TISMO收集了来自GEO和合作实验室从2016年至2021年期间超过2000套同源小鼠转录组数据。其中，数据包括来自23种不同癌症类型共计49个同源癌症细胞系的600个体外（in vitro）转录组数据和来自19种癌症类型的68个同源癌症细胞系的1518个体内（in vivo）转录组数据（图1A,B）。由于数据库中的大部分数据都经过不同的治疗，包括：anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4，interferon 等，为了方便用户对比使用数据，所有的数据都使用了目前刘小乐课题组中在开发的另一款转录组数据分析软件RIMA进行统一的分析处理，包括质量控制，批次效应矫正，差异表达，免疫细胞含量估计等。统一且标准化的数据处理，使得不同来源的数据相对可比，利于数据的再利用（图1C）。

图1数据信息和数据处理概览

同时TISMO提供了数据信息，基因，基因通路，免疫细胞浸润四个主要模块直观友好地为用户呈现分析结果，帮助用户进行相关癌症免疫反应研究。在数据信息模块，TISMO通过参考原始文献，提供给用户每一个样本包括癌症类型，细胞系，细胞治疗，细胞基因型，小鼠基因型，小鼠品系，植入类型、植入部位、小鼠ICB治疗和反应状态等一系列详细数据。有利于用户进一步对数据进行检索和筛选。剩下的基因，基因通路，免疫细胞浸润三个模块，则为用户提供了直观的柱形图用以直接对比基因表达，基因集富集，免疫细胞浸润在不同小鼠模型中不同治疗前后的表现情况。以基因模块中的ICB数据为例，用户通过选择想要探索的基因，感兴趣的治疗方案，以及小鼠模型，TISMO网页上会生成一个箱线图，汇总不同比较条件下ICB处理前后的基因表达水平。如图3A中显示了CT26模型中IFNγ的表达水平在ICB治疗响应的小鼠中显著上调，但在非响应小鼠中无明显变化 (图2A)。图3B则是以免疫细胞浸润模块为例，用户可以选择目前主流的6个免疫细胞浸润估计算法中的一种对数据库中的数据进行某类免疫细胞浸润估计，类似地，用户可以选择感兴趣的治疗方案以及小鼠模型对特定免疫细胞浸润进行比较。如图所示，能看到在用TIMER【4】对CD8+ T 细胞进行浸润估计时，CD8+ T 细胞的浸润水平在不同模型中的表现情况 (图2B)。值得一提的是，在基因集富集模块，用户除了可以选择MSigDB数据库中的基因集探索其富集情况外，还可以上传自己构建的基因集，以此探究是否自己研究的基因集能在某治疗前后有富集情况 (图2C)。

图2 TISMO 模块概览

TISMO数据库对全球用户免费开放，是第一个供用户调查和可视化在同源小鼠模型中，不同ICB治疗和反应组的基因表达、通路富集和免疫细胞浸润水平的综合数据库。TISMO项目团队将对该数据库进行定期的更新和维护，不断收录最新发表的同源小鼠转录组数据，帮助用户优化同源小鼠模型的选择，提供证据以帮助检验实验假设，并揭示ICB反应和抗性的新机制。

哈 佛/Dana-Faber癌症研究所刘小乐教授、曾泽贤博士为该论文共同通讯作者, Dana-Faber癌症研究所曾泽贤博士, Cheryl Wong研究员，杨霖研究员为共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/nar/gkab804

参考文献

1. Day CP, Merlino G, Van Dyke T. Preclinical Mouse Cancer Models: A Maze of Opportunities and Challenges. Cell. 2015.

2. Olson B, Li Y, Lin Y, Liu ET, Patnaik A. Mouse models for cancer immunotherapy research. Cancer Discovery. 2018.

3. Chulpanova DS, Kitaeva K V., Rutland CS, Rizvanov AA, Solovyeva V V. Mouse tumor models for advanced cancer immunotherapy. International Journal of Molecular Sciences. 2020.

4. Li T, Fu J, Zeng Z, Cohen D, Li J, Chen Q, et al. TIMER2.0 for analysis of tumor-infiltrating immune cells. Nucleic Acids Res. 2020.

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