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纳武利尤单抗（O药）切实可为经治晚期NSCLC患者带来长期生存获益，且不影响甚至提高生活质量！

9月16-21日，欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年在法国巴黎以线上会议形式举行。在本次会议上，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的免疫治疗进展颇受瞩目。

作为全球首个获批上市的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗用于经治晚期NSCLC的长期生存结果究竟如何？在免疫治疗之后，再使用纳武利尤单抗治疗是否依然可以获得生存获益？本文撷取2021年ESMO大会上公布的两项关于纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC的研究——EVIDENS和WJOG9616L分享给大家，我们或可从中知晓答案。

01

真实世界研究EVIDENS：经治晚期NSCLC患者，纳武利尤单抗治疗3年总生存率18.5%

EVIDENS是一项纵向、前瞻性、观察性、多中心队列研究，旨在评估法国真实世界中纳武利尤单抗用于经治晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究从法国的146个医学中心纳入了1421例于2016年10月至2017年11月期间开始接受纳武利尤单抗治疗的肺癌患者，也是目前在真实世界环境中评估纳武利尤单抗治疗肺癌疗效和安全性的最大样本量的前瞻性研究[1,2]。

先前报道的EVIDENS研究初步结果已经证实，在真实世界世界中纳武利尤单抗用于经治晚期NSCLC患者安全、有效[中位总生存（OS）达11.2个月，1年OS率为48.6%）[1]，与随机临床试验结果一致。那么纳武利尤单抗治疗的长期生存获益如何？对患者的生活质量是否有影响呢？本次会议公布了EVIDENS研究的三年OS数据、健康相关生活质量（HRQoL）和安全性结果（摘要号1348P）[2]。

基线时，91.4%的患者处于疾病Ⅳ期，几乎所有患者（4例除外）曾接受过化疗。73.6%患者接受纳武利尤单抗治疗作为二线方案，26.1%患者将其作为三线及以上治疗方案。中位随访时间为34.1个月。

生存分析数据显示：

  • 中位 OS 和 无进展生存（PFS）分别为 11.2 个月和 3.0 个月（图 1）。

  • 24个月OS 率和PFS率分别为29.4%（95%CI：26.9-32.0）和13.1%（95%CI：11.3-15.1）。36个月OS率和PFS率分别为18.5%（95%CI：15.6-21.6）和7.6%（95%CI：5.6-9.9，图1）。

  • 按最佳缓解分层，超过50%的患者治疗6个月持续存在完全缓解或部分缓解（或6个月时最佳疗效为完全或部分缓解），在24个月时仍生存（中位OS未达到），而在6个月时疾病稳定或进展（或6个月时最佳疗效为疾病稳定或进展）患者的中位OS为 15.6 个月。

  • 按治疗状态分层，在6、12 或 24 个月时生存且接受治疗患者的中位OS＞36个月（在36 个月时未达到），而在6、12 或 24 个月时生存但停止治疗的患者的中位OS分别为13.4、22.6和33.2 个月（P<0.001）。

图1 3年OS（A）和PFS（B）结果

HRQoL数据显示：

  • 在24个月时，分别有 111例（7.8%）和 109例（7.7%）患者完成了欧洲五维健康量表EQ-5D-3L和视觉模拟评分（VAS）评估。

  • 基线时患者的平均 VAS评分为 71.7，24 个月时为74.5，相比于基线平均改善+2.8，但无统计学意义。

  • 在EQ-5D-3L的五个维度，24个月时相比于基线无变化/改善的患者比例分别为：行动能力：72.0%/7.5%；自我照顾能力，84.1%/4.7%；日常活动能力，66.4%/14.0%；疼痛或不适，64.5%/19.6%；焦虑或抑郁，70.1%/15.9%（图2）。

图2 在EQ-5D-3L的各个维度，6、12和24个月时相比于基线的变化情况

安全性数据显示，504 例（35.5%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），143例（10.1%）患者发生了严重TRAE。未发现新的安全性信号。

可见，在真实世界NSCLC患者中，纳武利尤单抗二线或后线治疗可切实取得长期生存获益：3年OS率达18.5%（治疗持续时间可能与OS有关）；不影响患者的生活质量：大多数患者在纳武利尤单抗治疗的24个月内没有出现任何HRQoL恶化，部分患者甚至获得了HRQoL改善；安全性可控。这些数据再次证实了纳武利尤单抗作为经治NSCLC治疗选择的疗效和临床价值。

EVIDENS研究的长期生存结果与全球关键临床研究CheckMate 017/057一致

不难发现，真实世界研究EVIDENS的长期生存结果（3年OS率和PFS率分别为18.5%和7.6%）与两项关键随机临床研究——CheckMate 017和057数据的汇总分析结果（3年OS率和PFS率分别为17.1%和10.2%）[2,3]一致。

CheckMate-017研究：该项随机、开放标签、Ⅲ期研究纳入一线化疗期间或之后疾病进展的晚期鳞状NSCLC患者，旨在头对头比较纳武利尤单抗和化疗（多西他赛）的二线治疗效果。 结果显示，纳武利尤单抗组较化疗组的中位OS显著延长（9.2 个月 vs 6.0 个月），死亡风险降低41%（HR： 0.59），且安全性良好 [4] 。

CheckMate-057研究：该项随机、开放标签、Ⅲ期研究，纳入基于铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期非鳞状NSCLC患者，也头对头比较了纳武利尤单抗和多西他赛的二线治疗效果。结果显示，纳武利尤单抗组较化疗组的中位OS显著延长（12.2 个月 vs 9.4 个月），死亡风险降低27%（HR：0.73），且安全性可控[5]。

基于CheckMate 017和CheckMate 057研究结果，纳武利尤单抗在美国、欧盟及其他国家获批用于经治晚期NSCLC患者的二线治疗[6]。

CheckMate-017/057汇总分析：3年生存结果数据如前所述。最新的5年结果数据显示，CheckMate 017和057研究分别至少随访64.2 和 64.5 个月。在CheckMate 017/057汇总人群中，纳武利尤单抗组的5年OS率是化疗组的5倍之多（13.4% vs 2.6%），两组的5年PFS率分别为8.0%和0%，并且未见新的安全性信号。值得指出的是，这些数据也是关于PD-1 抑制剂用于经治晚期 NSCLC的随机Ⅲ期研究的5年结果的第一份报告[7]。

EVIDENS研究的长期生存数据与中国关键临床研究CheckMate-078也一致

真实世界研究EVIDENS的长期生存结果（3年OS率为18.5%）也与关键Ⅲ期研究CheckMate 078结果（3年OS率19%）[8]一致。

事实上，在中国晚期NSCLC患者人群中，纳武利尤单抗二线治疗也可获得持久的、长期的生存获益。CheckMate 078研究（以中国患者为主）纳入含铂双药化疗后疾病进展的晚期/转移性NSCLC患者，头对头比较了纳武利尤单抗与多西他赛二线治疗的效果。

最短随访8.8个月，该研究显示出与全球CheckMate 017和057 研究一致的疗效和安全性；纳武利尤单抗组的中位OS 较化疗组显著延长（12.0 个月 vs 9.6 个月；HR：0.68）。基于这些数据，纳武利尤单抗在我国获批用于基于铂类化疗后进展的晚期NSCLC患者的二线治疗[9]。

3年随访结果显示，纳武利尤单抗组的3年OS率为19%，显著高于化疗组（12%）。这提示，近1/5使用纳武利尤单抗作为二线治疗的患者能生存至少3年。这些数据再次证实，纳武利尤单抗二线治疗可为包括中国患者在内的晚期NSCLC患者带来显著的长期生存获益。

02

更多探索：免疫治疗之后，纳武利尤单抗再挑战治疗可使部分晚期 NSCLC 患者获益

无论是临床试验还是真实世界中，纳武利尤单抗二线治疗的长期生存获益均已得到证实。然而，对于之前免疫检查点抑制剂（ICI）治疗有效的晚期 NSCLC 患者，使用纳武利尤单抗再挑战治疗的疗效如何呢？在本次ESMO大会上公布的一项Ⅱ期研究——日本西部肿瘤协作组（West Japan Oncology Group）9616L（WJOG9616L） 对此进行了探索（摘要号1291P） [10] 。

该项单臂、前瞻性研究纳入先前 ICI治疗（± 化疗）中有临床获益[完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）≥ 6 个月]后又出现进展的晚期 NSCLC 患者。在入组前，所有患者均完成先前ICI治疗 ≥60天。研究中，患者每 2 周接受一次纳武利尤单抗（240 mg）治疗，直至疾病进展。

结果显示，纳入61例患者，其中59例可评估疗效。中位随访时间为19.5个月。

疾病控制率（DCR）达50.9%（包括5例PR和25例SD），总缓解率（ORR）为8.5%。

中位PFS为2.6个月，中位OS为11.0个月。值得注意的是，5例对纳武利尤单抗治疗产生应答者的中位PFS达11.1个月，并且在数据截止时仍生存（生存时间范围为 8.4 -27.7个月，图3）。

图3 PFS 的 Kaplan-Meiyer 曲线

此外，临床背景资料（组织学、诊断时PD-L1表达水平、既往ICI疗效）并不具疗效预测性。在安全性方面，常见的不良事件包括皮肤疾病（23%）、不适（20%）和低白蛋白血症（15%）。未见治疗相关性死亡。

该研究结果表明，在免疫治疗之后应用纳武利尤单抗治疗，依然可使部分患者取得生存获益。不过未来仍需要进一步探索再挑战治疗的疗效预测生物标志物。

结语

全球研究CheckMate-017/057和以中国患者为主的CheckMate-078研究早已证实，经治晚期NSCLC患者可从纳武利尤单抗二线治疗中取得长期生存获益。2021年ESMO 大会上，新鲜出炉的EVIDENS真实世界研究长期生存结果进一步佐证了纳武利尤单抗用于经治晚期NSCLC治疗的长生存优势。WJOG9616L研究结果也为纳武利尤单抗再挑战治疗用于经治晚期NSCLC带来了启示。

未来希望纳武利尤单抗治疗能“勇往直前”，取得更多长生存获益证据，造福更多晚期肺癌患者！

参考文献

[1]Barlesi F, Dixmier A, Debieuvre D, et al. Effectiveness and safety of nivolumab in the treatment of lung cancer patients in France: preliminary results from the real-world EVIDENS study[J]. Oncoimmunology. 2020 Apr 12;9(1):1744898.

[2]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/long-term-survival-and-health-related-quality-of-life-with-nivolumab-for-previously-treated-advanced-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-a-wide-pro

[3] Vokes EE, Ready N, Felip E, et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 017 and CheckMate 057): 3-year update and outcomes in patients with liver metastases[J]. Ann Oncol. 2018 Apr 1;29(4):959-965.

[4]Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med. 2015;373:123-35.

[5]Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med. 2015;373:1627-39.

[6]Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057)[J]. J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3924-3933.

[7] Borghaei H, Gettinger S, Vokes EE, et al. Five-Year Outcomes From the Randomized, Phase III Trials CheckMate 017 and 057: Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):723-733.

[8]2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会报告.

[9]Lu S, Wang J, Cheng Y, et al. Nivolumab versus docetaxel in a predominantly Chinese patient population with previously treated advanced non-small cell lung cancer: 2-year follow-up from a randomized, open-label, phase 3 study (CheckMate 078)[J]. Lung Cancer. 2021 Feb;152:7-14.

[10]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/a-phase-ii-study-of-nivolumab-rechallenge-therapy-in-advanced-nsclc-patients-who-responded-to-prior-anti-pd-1-l1-inhibitors-west-japan-oncology-gr

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