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导读

在第24届“全球肺癌关爱月”到来之际，全球对肺癌的关注再度升温。作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%-85%，NSCLC的治疗中，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）的发展非常迅速，从后线治疗到晚期一线，甚至更进一步，正在改变NSCLC的标准治疗。

我国自主研发的ICI卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的III期临床研究CameL研究于2024年的ELCC大会上公布了其5年OS结果，5年OS率达31.2%（vs化疗组19.3%），约1/3患者生存突破5年，实现临床治愈。完成２年卡瑞利珠单抗治疗的患者，５年OS率达84.3%，意味着这部分患者超过八成可能达到临床治愈。卡瑞利珠单抗成为目前唯一显著提升中国晚期肺癌患者5年生存率的国产PD-1抑制剂，进一步夯实了免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中的治疗地位。

为了探索卡瑞利珠单抗在实际临床治疗中的应用，聚焦NSCLC临床诊疗实践，我们特别邀请到郑州大学附属肿瘤医院陈海洋教授带来一例IIIA期肺鳞癌高龄患者在术后复发后接受卡瑞利珠单抗治疗并取得显著生存获益的临床病例，并围绕这一病例展开讨论，分享心得，以期为临床用药提供参考。

专家简介

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陈海洋 教授

  • 郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 呼吸内三科

  • 肿瘤学博士 副主任医师

  • 河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 委员

  • 河南省医学会肿瘤学分会青年委员会 委员

  • 河南省抗癌协会癌痛与姑息治疗委员会 委员

  • 河南省研究型医院学会肺血管病专委会 委员

  • JCO中文版肺癌专刊青年编委

  • 获河南省卫生健康科技创新优青人才1项

  • 河南省科技进步奖二等奖1项

  • 河南省医学科技奖一等奖2项

  • 河南省教育厅科技进步奖一等奖1项

  • 第一作者发表SCI论文10余篇

基本情况

  • 基本信息：男性，70岁

  • 主诉：发现左肺上叶占位5天

  • 既往史：否认高血压、糖尿病、心脑血管疾病等病史。

  • 个人史：吸烟35年，平均35支/天，饮酒20年、平均200ml/天、已戒酒30余年。

  • 家族史：父亲及哥哥均因“肝癌”去世。

辅助检查

  • 影像学检查：2015.8.20 胸部CT示：左肺上叶占位并纵隔淋巴结肿大。

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图1 2015.8.20 胸部CT

  • 病理检测：CT引导下进行肺穿刺活检。病理切片示（左肺）低分化癌。（左肺）低分化癌，免疫标记支持：低分化鳞癌，伴神经内分泌分化。免疫组化：CK7-， CK + , TTF-1-, SyN - , CD56 灶+, SCLC 小灶+，P40 +，Ki-67 +30%。

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图2 肺穿刺病理切片

临床诊断

  • 原发性左肺鳞癌ⅢA期（cT2aN2aM0）

新辅助化疗

  • 治疗方案：2015.8.28-2015.10.16：给予“吉西他滨+顺铂”方案化疗3周期。

  • 疗效评价

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图3 2015.11.11 新辅助化疗后胸部CT

手术

  • 2015.12.8：于中国医学科学院肿瘤医院行“胸腔镜下左肺上叶切除+淋巴结清扫术”。

  • 术后病理：左肺上叶低分化鳞状细胞癌,伴肿瘤细胞退变,间质反应及泡沫细胞聚集，肿瘤未累及脏层胸膜及叶、段支气管，周围肺部分区域纤维化、实变,支气管切缘未见癌,淋巴结未见转移性癌，pTNM分期：ypT1N0，免疫组化：AE1/AE3（3+），CK18（2+），CK5/6（1+），P40（3+），P63（3+），CgA（-），Syn（-），TTFI（-）。

辅助化疗

治疗方案

  • 2016.1.21-2016.2.17：给予“吉西他滨+顺铂”方案辅助化疗2周期。

疗效评价

  • 2019.4.23复发，当地医院再次肺活检病理：IHC2019-833（左肺穿刺）鳞状细胞；免疫组化：P63+，P40+，CK7-，TTF-1-，KI-67+约60%、CD56-。

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图4 2019.5.20 术后复发胸部CT

  • 2019.5.20复查胸+全腹+盆腔增强CT，1.左肺鳞癌术后改变，左肺软组织密度团块并空洞，复发；2.双肺及胸膜下多发结节；3.纵隔内多发淋巴结，部分增大；4.左侧胸腔少量积液。头部平扫+增强MRI未见转移病灶。骨扫描提示第4、5腰椎代谢活跃，考虑退行性变。

  • 诊断：左肺鳞癌术后复发并双肺转移，淋巴结继发恶性肿瘤，T1cN2M1a。

一线治疗

治疗方案

  • 2019.5.29-2019.9.11给予“紫杉醇+卡瑞利珠单抗+卡铂”治疗6周期。

  • 2019.10.1-2020.7.14给予“卡瑞利珠单抗200mg”治疗14周期。

疗效评价

  • 治疗4周期后，患者疗效评估为：PR。期间出现2级皮肤毛细血管增生症，未做特殊处理，后逐渐改善为1级，出现2级口腔毛细血管增生症，未做处理自行缓解。出现1级甲状腺功能减退症，未做处理自行缓解。

  • 2020年8月4日影像学随访显示进展，PFS约14个月。

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图5 2019.5.20-2020.8.4 胸部CT

二线治疗

治疗方案

  • 2020.8.11开始“多西他赛注射液90mg”单药化疗，2021.3.15复查胸部CT提示左肺病灶较前增大，2021.3.24-2021.3.29行左肺病灶SBRT治疗（DT50Gy/5f）。2021.4.27影像学评估SD，继续“多西他赛注射液90mg”单药化疗至今。

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图6 2020.9.22-2021.4.27胸部CT

疗效评价

  • 2021.06.21-2024.6.24疗效评估SD

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图6 2021.06.21-2024.6.24胸部CT

病例总结

该病例是一例ⅢA期（cT2aN2aM0）原发性左肺鳞癌高龄患者，术前接受了“吉西他滨+顺铂”新辅助化疗3周，随后接受了“胸腔镜下左肺上叶切除+淋巴结清扫术”，术后接受“吉西他滨+顺铂”方案辅助化疗2周期。41个月后，患者出现复发，一线治疗入组临床研究，接受卡瑞利珠单抗+紫杉醇治疗6周期以及卡瑞利珠单抗200mg 12周期。一线PFS 14个月，期间出现轻度反应性毛细血管增生（RCCEP），后自行消退。二线治疗使用多西他赛90mg至今，期间行左肺病灶SBRT治疗（DT50Gy/5f），至今维持SD。

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图5 患者治疗总结

专家点评

1.该病例为一例IIIA期鳞状NSCLC患者。本例患者术后复发接受卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗获益显著，请您对该病例的诊疗过程给予解读和点评。

陈海洋 教授

郑州大学附属肿瘤医院

患者最初接受了手术治疗，并在术前术后进行了新辅助和辅助化疗，采用的是吉西他滨联合顺铂方案。尽管手术过程顺利，患者在近四年后出现了复发，疾病进展至IV期。随后，治疗方案调整为卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂，经过六个周期的治疗后，患者继续使用卡瑞利珠单抗进行维持治疗。这一联合治疗方案显著缓解了患者的病情，实现了长达14个月的无进展生存（PFS），超出了CameL-sq临床研究中位PFS数据。

作为一名高龄患者，能够取得这样的PFS是相当难得的，且在治疗期间不良反应较轻，耐受性好，疗效和安全性与CameL-sq研究中基本一致，是一例较为成功的病例。这一病例充分展示了免疫治疗在晚期NSCLC患者中的潜力，尤其是在提高生存质量和延长生存期方面。

2.卡瑞利珠单抗于今年ELCC大会上公布CameL-sq研究的4年随访数据。结合研究数据和本例病例，您如何看待卡瑞利珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性？您认为卡瑞利珠单抗有何临床优势？

陈海洋 教授

郑州大学附属肿瘤医院

免疫治疗的长期获益不能仅通过中位PFS或OS来反映，因为免疫治疗的“长尾效应”使得长期生存率下降缓慢。卡瑞利珠单抗的四年OS率达到了33.9%，是单纯化疗的两倍多，中位OS超过27个月，HR值为0.56，显示了明显的临床获益。这一数据不仅证实了卡瑞利珠单抗在延长患者生存期方面相比单独化疗有明显优势，也体现了其在一线治疗晚期NSCLC患者中的潜力。

卡瑞利珠单抗的临床优势在于其长期随访OS率和HR值，这些数据能够更全面地反映免疫治疗的长期疗效。此外，卡瑞利珠单抗在提高患者生存质量、延长生存期以及良好的耐受性方面表现出色，这些都是其在临床治疗中的重要优势。

3.该病例目前仍处于二线治疗中，且疾病稳定，如果该患者后续出现进展，您认为应如何选择三线治疗方案，是否可以进行免疫治疗“再挑战”？

陈海洋 教授

郑州大学附属肿瘤医院

对于非小细胞鳞癌患者，三线治疗的选择并不多，尤其是对于已经使用过吉西他滨的患者。考虑到患者年龄较大，耐受其他化疗方案的可能性低，免疫再挑战是一个合理的选择。尽管目前免疫再挑战的临床研究证据不多，但有研究表明，在一线免疫治疗失败后，穿插化疗再进展后重启免疫治疗或免疫联合抗血管生成药物治疗，可能比直接跨线使用免疫治疗的患者有更好的疗效。因此，对于这位患者，如果多西他赛耐药后，重启免疫治疗可能是一个获益较大的选择。目前免疫再挑战的相关研究也正在进行中，未来可能会提供更多的证据来指导临床实践。

4.请您对该病例的诊疗过程进行概括性的总结，并谈谈有哪些临床启示？

陈海洋 教授

郑州大学附属肿瘤医院

患者是一位男性肺鳞癌高龄患者，最初为IIIA期，接受了术前术后的新辅助化疗，但四年后疾病复发。一线治疗采用了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂，PFS达到14个月。免疫联合化疗进展后，患者使用多西他赛维持治疗，病情控制稳定。这一病例显示，即使疾病进展，患者仍能从多西他赛治疗中获益，这可能与之前免疫治疗激活的免疫系统有关。卡瑞利珠单抗治疗期间，患者出现了皮肤毛细血管增生症，但症状较轻，未做处理，后自行消退。这一病例启示我们，免疫治疗不仅能提高患者的长期生存率，还能在高龄患者中保持良好的耐受性和安全性。此外，对于免疫治疗后的不良反应管理，如毛细血管增生症，也是未来研究和治疗中需要关注的问题。这一病例强调了个体化治疗的重要性，以及在晚期NSCLC患者中，免疫治疗联合化疗的潜力和长期疗效。

撰写：Adipocyte

审校：Adipocyte

排版：Yian

执行：Babel

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