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曙光在哪？

目前针对于脑梗死的急性期治疗，仅有静脉溶栓、动脉溶栓、机械取栓是目前美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准的主要治疗手段。由于时间窗的限制，真正能够接受血管再通治疗的患者仅有5%-10%左右。神经保护剂一直是神经科研究热点，在中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议 （NCN） 上，来自华中科技大学附属协和医院神经内科的胡波教授就《神经保护剂的进展》做了精彩报告！

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缺血性脑卒中发生后的干预策略

1.针对脑血管系统的治疗策略

逆转血管闭塞，维持循环通畅血管再通 （静脉溶栓、动脉溶栓、机械取栓） 是目前FDA批准的主要治疗手段。

但是，截至2020年，我国仅有不到10%的患者接受了静脉溶栓或血管内取栓治疗，90%的患者不能获益。

另外，目前我们使用的抗栓药物 （阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素） 主要为2级预防，在急性期作用有限。

2.神经保护策略

目标：使神经细胞免受缺血和再灌注损伤以及扩大溶栓治疗窗的保护策略。

神经保护研究一直是神经科热门研究，起步早，研究数量庞大，然现阶段临床应用并不够理想。

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神经保护剂的分类

根据机制不同，神经保护剂分为一下几类：

1）离子通道调节剂：如钙离子通道拮抗剂，N-甲基-D-天门冬氨酸 （NMDA） 受体拮抗剂

2）抗氧化剂：如自由基清除剂，

3）抗炎药物

4）凋亡抑制剂

5）其他非药物辅助治疗方法

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神经保护剂研究面临挑战

神经保护剂研究窘境，临床前研究获益明显，但临床试验结果阴性。

主要存在问题如下：

1）动物模型：

早期研究仅限于24h的最终梗死面积测量，及短时间内相对有限的神经功能评价，未关注决定卒中的远期指标。

未关注不同性别和老年的影响。

溶栓剂的联合应用研究少。

2）试验设计：病理机制复杂

不同靶点的时间维度，把握最佳治疗窗

再通率低降低神经保护剂疗效

不同卒中类型：一种保护剂不能对所有卒中类型有效

不同亚组的病理过程个体差异

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神经保护剂最新研究进展

1.人尿激肽释放酶 （HUK）

一种糖蛋白，切割低分子量蛋白激肽原，产生有效的血管扩张肽激肽，减少埂塞体积并改善神经功能缺损。

具有多重作用机制：

抑制TLR4/NF-KB信号通路，发挥抗氧化和抗炎作用

增加TGF-β1的表达，减轻神经炎症

抑制谷氨酸诱导的氧化损伤和神经毒性

临床研究结果：

IIb和III期临床试验的汇总数据，在症状发作后48h内启动HUK是安全的，并且作为急性缺血性脑卒中的治疗方法，无论年龄、性别和并发症如何，均具有潜在的临床益处。

2.他汀类药物

他汀类药物减少缺血性损伤与降低胆固醇的能力无关，具有多种作用机制。

3.依达拉奉右莰醇

是一种依达拉奉和冰片按照4：1比例混合而成的新型神经保护剂。

多重作用机制：

协同肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、环氧化酶-2和诱导一氧化氮合酶 （iNOS） 等炎症相关蛋白

通过清除羟基、过氧基和超氧自由基、减轻脑水肿

临床研究结果：

IIb试验数据显示，较单独使用依达拉奉，并未明显改善90d神经功能评分；

IIIb试验结果提示较单独使用依达拉奉，依达拉奉右莰醇明心改善90d mRs。

已获得CFDA批准，用于治疗脑卒中。

TASTE试验：

全国48家临床中心，纳入1200例患者，试验设计如下：

TASTE结果发表在STROKE上，显示，依达拉奉右莰醇可有效改善急性缺血性卒中患者功能预后。

4.神经氨酸 （NA-1）

一种细胞可渗透肽，与突触蛋白PSD-95与NMDA受体的NR2B亚基以及神经元一氧化氮合酶 （nNOS） 的PDZ结构域相互作用并破坏其结合。

5.其他：长春西汀、那他珠单抗

以下图表为最近5年神经保护剂临床研究：

目前，已有多种新型神经保护剂应运而生，值得大家关注。

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总结

最后，胡波教授对讲述内容进行总结。

神经保护临床前研究数量庞大，但缺乏一致性和临床代表性；

大量神经保护临床试验失败；

部分有效药物提示多效性多靶点药物在卒中治疗中的重要性；

新型神经保护剂潜力巨大。

本文首发：医学界神经病学频道

本文审核：李土明副主任医师

责任编辑：陆离先生

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