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生娃不容易！

有时候反复流产并不一定只是妇产科的疾病，和风湿病的关联也很大~

案例

患者，女性，32岁，因“停经17+1周，腹胀、左下肢胀痛3天”于2021年8月收住入院。

现病史：患者停经早期无明显恶心呕吐，无腹痛腹胀，无见红。3天前患者无明显诱因下开始出现腹胀不适，左下肢胀痛，无腹痛，无见红，无其他关节肿痛、皮疹、口腔溃疡、雷诺现象等不适。患者自起病以来，精神睡眠欠佳，饮食欠佳，大小便正常，体重无明显变化。

既往史：2018年孕10周无诱因下超声下未见胎心、2019年孕7周无诱因下胎心搏动消失。2020年生殖免疫科就诊，查抗心磷脂抗体-IgM 65 SGU↑，开始服用羟氯喹0.1g bid、阿司匹林片25mg qd维持治疗。2021年4月胚胎移植，移植前开始加用低分子肝素。

否认有不规则发热及红肿热痛史，个人史，家族史均无殊。

查体：T：36.9℃，R：19次/分，P：78次/分，BP：134/76mmHg，贫血貌，浅表淋巴结不大。全身皮肤及黏膜下未见淤血瘀斑，心肺听诊正常，四肢关节无红肿畸形，神经系统无特殊。

诊断：孕17+1周，先兆流产、产科抗磷脂抗体综合征

处理：羟氯喹0.1g po bid，阿司匹林片25mg po qd，依诺肝素4000U ih qd

产科抗磷脂综合征（OAPS）是指在抗磷脂抗体（aPLs）持续性阳性情况下，以病理妊娠为主要临床特征，伴或不伴血栓形成者。主要表现为早期复发性流产、晚期胚胎停育，因胎盘功能不全及子痫等造成的早产等。

哪些孕妇的不良妊娠结局可能与OAPS有关？

近年来，aPLs异常已成为影响女性不良妊娠和生殖健康的“祸根”之一。国内研究报道，抗磷脂综合征出现病理妊娠的概率为51.0%-68.4%，主要表现为胎死宫内和复发性流产。及时识别OAPS并妥善治疗，可以大大改善妊娠结局，减少母婴并发症的发生。但是OAPS的诊断和治疗存在许多争议，认识不足与过度诊疗现象。

OAPS不仅仅是妇产科的疾病，还需要风湿免疫科医生共同管理。

这3种情况下，孕妇的不良妊娠结局可能与OAPS有关：

（1）在孕10周及以后发生1次或1次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现形态学结构异常；

（2）在孕34周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全（包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多普勒检测发现舒张末期血流缺失、羊水过少、出生体重在同胎龄平均体重的第10百分位数以下）所致1次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产；

（3）在孕10周以前发生连续3次或3次以上不能解释的自发性流产。必须排除遗传（无夫妻及胚胎染色体异常证据）、解剖结构和内分泌等因素异常。

哪些OAPS女性更易出现不良妊娠结局？

（1）高风险的aPLs谱（风险分类见表1）；

表：抗磷脂抗体风险分类

（2）合并系统性红斑狼疮（SLE）或其他自身免疫性疾病；

（3）既往血栓形成史和病理妊娠史。

OAPS有哪些临床症状？

OAPS的临床表现非常多样化，不同患者有很大区别。最常见的表现是反复流产、死胎、胎儿生长受限、胎儿窘迫（缺氧），早发型重度子痫前期，羊水过少，另外还可以出现血小板下降。

诊断OAPS要看哪些检查？

（1）狼疮抗凝物：血浆中狼疮抗凝物（LA）2次检测均阳性，检测时间间隔至少12周；

（2）抗心磷脂抗体：采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体（aCL）。IgG型aCL＞40 GPL（1GPL即1μg/ml纯化的IgG型aCL结合抗原的活性），IgM型aCL＞40 MPL（1MPL即1μg/ml纯化的IgM型aCL结合抗原的活性），或滴度＞第99百分位数；至少间隔12周发现2次；

（3）抗β2铁蛋白I抗体：用ELISA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗β2铁蛋白I抗体（anti-β2GPI Ab）。滴度＞第99百分位数，至少间隔12周发现2次。

OAPS的妊娠期需要检测什么指标？

OAPS患者妊娠期的检测强调个体化。

（1）实验室检测

①检测血小板计数及血肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、促甲状腺素等水平。需要注意的是，产科抗磷脂抗体综合征患者中血小板计数减少应视为预后不良的危险因素。

②抗Ro/SSA和抗LA/SSB抗体筛查：对于继发性抗磷脂综合征（APS）患者，如抗Ro/SSA和抗LA/SSB抗体阳性，临床应重视两者对胎儿心脏传导系统的影响。

③aPLs的检测：妊娠期aPLs会适度降低，但对妊娠结局的相关性尚不确切。因此，对于孕前或孕早期已确诊的APS患者，妊娠期aPLs抗体滴度变化不应作为药物剂量调整或停药的依据。

对于aPLs阳性但不符合APS诊断标准的无症状健康女性，是否会增加病理妊娠的风险尚不明确。但大部分证据表明，此类人群风险并无明显变化。抗体与妊娠结局之间的相关性缺少证据，尤其是对于孕周＜10周的自然流产，aCL或抗β2GPI的预测价值尚不清楚。

（2）胎儿检测

早孕期超声检查核准孕周，孕晚期开始每3-4周超声评估胎儿生长情况、羊水量、脐动脉血流及胎心监护。

OAPS的治疗

（1）妊娠前

对于计划妊娠的OAPS患者建议在整个妊娠期每天应用小剂量阿司匹林（LDA）50-100mg。对于常规治疗失败的OAPS患者、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的OAPS、高风险谱和有血栓形成史的OAPS患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用羟氯喹200-400mg/d。

（2）妊娠期

①对于OAPS患者，整个妊娠期在每天应用LDA的基础上，加用低分子肝素（LMWH），剂量和使用时间应根据患者的具体情况进行个体化处理。

a)低风险的aPLs，预防剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；

b)中高风险的aPLs谱，预防或中等剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；

c)既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者，治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用；

d)合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS患者，在风湿免疫可治疗的基础上，根据患者风险，预防或治疗剂量LMWH，在整个妊娠期维持应用。

②对于常规治疗失败的OAPS患者（又称为难治性OAPS）最常见治疗方案是LMWH增加到治疗量； 在妊娠前开始使用LDA和羟氯喹的基础上，妊娠期可考虑加用小剂量泼尼松（孕早期≤10mg/d）或同等剂量的其他糖皮质激素。 静脉注射免疫球蛋白仅可作为非一线药物尝试。

③对于既往无血栓病史、无症状、aPLs阳性的孕妇，发生不良妊娠结局的风险是不确定。 对于这一部分人群，是否需要针对干预尚有争议。 但推荐整个妊娠期应给予LDA治疗。

④对于非典型OAPS，建议根据个体化风险（如aPLs谱、伴有SLE、既往活产、妊娠丢失或血栓形成等），单独使用LDA或联合LMWH。

（3）产褥期

①对于OAPS的女性，分娩后使用预防剂量LMWH至少6周，以预防血栓形成。

②既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后使用中等剂量或治疗剂量LMWH至少6-12周。妊娠前抗凝者，应当恢复原长期抗凝方案。

③对于单纯aPLs阳性和非典型OAPS（NOAPS），根据其他血栓高风险因素，采用个体化预防剂量LMWH或其他预防血栓措施。

总结：

近年来随着对OAPS的逐步认识，发现OAPS是导致病例妊娠的原因之一，妥善管理OAPS的，可以明显改善妊娠结局。 然而，OAPS的诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存。

我国最新的指南指出在孕前开始应用羟氯喹联合LDA，妊娠期在羟氯喹和LDA的基础上，根据患者个体情况加LMWH，对于NOAPS患者建议兼用小剂量技术。 在产褥期，根据患者具体情况，分娩后预防性使用不同剂量LMWH。 OAPS患者的妊娠，应在风湿免疫科和产科医师的严密监控下密切随访，给予规范的、科学的治疗，以改善患者妊娠结局。

参考文献：

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[3]Garcia D,Erkan D.Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome[J].N Engl J Med,2018,378(21):2010-2021.DOI:10.1056/NEJMra1705454.

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本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：木易

本文审核：陈新鹏 副主任医师

责任编辑：卡带

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