水凝胶已被广泛用作药物控释支架和组织工程细胞外基质 (ECM) 的合成模拟物。水凝胶可以由多种亲水聚合物制备，如多糖、聚（乙二醇）和聚（乙烯醇）等。亲水性聚合物形成高度水合的三维网络，其中许多提供低污染特性，因此需要用功能分子进行化学修饰以发挥各种功能。然而，目前功能水凝胶的合成需要在凝胶化之前或凝胶化过程中通过沿着水凝胶内聚合物链的预先组织的反应位点掺入功能分子，这对于聚合物合成来说是乏味的，并且对于不同类型的水凝胶来说不灵活。因此，建立一种通用策略来制备不同类型的功能水凝胶，而不必单独使用官能团或预先组织的反应基团对聚合物进行改性，这是一项紧迫的需求，但也是一项特殊的挑战。

鉴于此，华东理工大学刘润辉教授课题组受沙堡蠕虫的启发，开发了一个简单的一步策略，使用带有粘性的二丁胺-多巴-赖氨酸-多巴三肽的分子功能化湿凝胶。该三肽可以很容易地与各种官能团进行修饰，以引发各种类型的聚合，并提供具有末端黏附三肽的功能性聚合物。这些功能分子可使湿凝胶直接修饰获得抗菌、细胞粘附和创伤修复等生物功能。该策略具有可调的功能化程度和功能分子的稳定附着，为湿凝胶的直接和方便的改性提供了工具，使其具有不同的功能和应用。相关工作以“A sandcastle worm-inspired strategy to functionalize wet hydrogels”为题发表在国际顶级期刊《Nature Communications》上。

Dba YKY端型可变聚合引发剂的合成

作者注意到沙堡蠕虫可以分泌粘性蛋白，将湿矿物颗粒（沙子、贝壳等）紧紧地粘在一起，形成一个管状的房子（图1）。因此设计了一种多巴比为1:1的粘附短肽：赖氨酸。将C端赖氨酸简化为二丁胺(Dba)，并将粘附肽设计为二丁胺-多巴-赖氨酸-多巴 (Dba YKY)。胺封端的Dba YKY肽可以在克规模容易地合成。一步反应很容易将胺封端的Dba YKY肽转化为其他三种引发剂，分别用于原子转移自由基聚合 (ATRP)、可逆加成-断裂链转移聚合 (RAFT) 和β-内酰胺的阴离子开环聚合 (AROP)（图2）。这些聚合演示显示了使用各种常见聚合方法将粘性Dba YKY部分引入聚合物链的便利性和广泛适用性。

图1水凝胶改性的当前策略和受沙堡蠕虫启发的策略

图2 DBA的一般合成YKY终止变量聚合引发剂和应用

粘合强度测量和水凝胶的一步修饰

为了分析Dba YKY部分中赖氨酸和Dba基团对水凝胶粘附的重要性，作者通过固相合成制备了肽YY和YKY并测量了它们对PEG水凝胶的粘附（图3）。结果表明，Dba和赖氨酸中的伯胺基团与邻苯二酚起协同作用，以提高对水凝胶的粘附强度。作者还制备了肽KYK并发现其对水凝胶的中值破裂力（~172 pN）与YKY（~164 pN）没有显着的统计差异。所有这些都表明两个胺基团和两个儿茶酚基团对于肽Dba YKY对水凝胶的粘附性很重要。此外，为了证明通过粘合短肽DBA简单和水凝胶的有效的一步修改YKY，作者浸入PEG水凝胶成DBA的溶液YKY封端聚合物（POL-1，POL-3，和Pol-7)并最终获得了功能聚合物改性的所需水凝胶。ATR-FTIR表征证实了用功能聚合物Pol-1、Pol-3和Pol-7成功修饰裸PEG水凝胶。所有研究表明，通过末端粘合剂Dba YKY基团成功地将功能聚合物改性为水凝胶。

图3 Dba YKY、YY、YKY、KYK和KKYY与PEG水凝胶相互作用的结果

图4水凝胶一步修饰的表征

一步水凝胶改性的应用

简单有效的水凝胶一步修饰促进了裸水凝胶的功能化以用于各种应用。抗菌性能可以通过用抗菌聚合物改性裸露的水凝胶来获得，抗菌聚合物已被证明是有效的抗菌剂（图5）。对于PVA和PEG水凝胶，Pol-1和Pol-3修饰能够杀死超过99%的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。通过将Dba YKY终止的细胞粘附聚合物Pol-772-74修饰为五种不同类别的水凝胶（PEG、PHEMA、PVA、PSBMA、ALG），继续检查粘附性三肽Dba YKY的广泛适用性（图6）。当与成纤维细胞一起孵育时，所有五类水凝胶都显示出优异的防污效果，这是水凝胶在防止非特异性细胞粘附方面的理想特性。最后，然后，使用大鼠全层伤口模型研究了带有Pol-7的Dba YKY如何轻松地使裸PVA水凝胶功能化并促进细胞粘附和伤口愈合（图7）。发现Pol-7修饰显着促进伤口愈合，Pol-7修饰的PVA水凝胶在治疗12天后使伤口几乎愈合，这再次支持了简单高效的水凝胶一步修饰的功能化和应用。

图5水凝胶的一步改性使其具有抗菌性能

图6一步修饰水凝胶使其具有细胞粘附功能

图7一步修饰水凝胶促进伤口愈合

小结：作者报告了一种使用沙堡蠕虫启发的细胞粘合剂Dba YKY三肽的简单一步水凝胶功能化策略。胺封端的Dba YKY三肽 (Dba YKY-NH2) 可以很容易地连接到商业分子，如抗菌剂和细胞粘附RGD肽。水凝胶修饰策略功能化程度可控，功能化水凝胶在PBS和蛋白酶K中均能稳定长达7天，获得生物学功能，促进伤口愈合。这种水凝胶改性策略为具有多种应用的湿水凝胶的简单和直接改性提供了方便的工具。

全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26659-0

来源：高分子科学前沿

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