Cell重磅：顾伟团队发现并阐明非经典铁死亡通路，为癌症治疗开辟新道路|介导|免疫性疾病|治疗|癌症|细胞|肿瘤|铁死亡通路|顾伟

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（Ferroptosis）是 2012 年发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。

近年来的研究表明，铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。此外，免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中发挥着重要的促进作用。因此，铁死亡正在成为是一种极具前景的抗癌新策略。

经典铁死亡通常由诱导剂（例如 erastin 和 RSL-3）或 GPX-4 缺失所触发，然而，铁死亡在体内的自然发生无需这些触发因素，其中的机制一直不清楚。

2026 年 2 月 19 日，哥伦比亚大学顾伟教授团队联合匹茨堡大学Valerian E.Kagan团队（顾伟实验室博士后夏章传为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A GPX1-OSBPL8 axis mediates noncanonical in vivo ferroptosis and cancer growth suppression 的研究论文【1】。

该研究揭示了GPX1-OSBPL8信号轴介导的体内非经典铁死亡及癌症生长抑制，从而发现并阐明了一条不依赖于外源性诱导剂（例如 erastin、RSL-3）或 GPX4 缺失的“非经典铁死亡通路”。这条通路是p53介导的天然肿瘤抑制机制的一部分，由活性氧（ROS）诱导的磷脂酸（PA）过氧化驱动，通过抑制GPX1-OSBPL8 信号轴，能够有效触发铁死亡并抑制肿瘤生长，从而为癌症治疗开辟了新道路。

早在 2015 年，顾伟团队就在Nature期刊发表论文，首次揭示了p53可以通过促进细胞发生铁死亡从而抑制肿瘤发展【2】。

基于上述证据，顾伟团队进一步揭示了一种由活性氧（ROS）诱导的磷脂酸（PA）过氧化驱动的体内非经典铁死亡，其发生无需诱导剂。

这项研究的关键在于发现并阐明了一条不依赖于外源性诱导剂（例如 erastin、RSL-3）或 GPX4 缺失的“非经典铁死亡通路”。这条通路是p53 介导的天然肿瘤抑制机制的一部分，由活性氧（ROS）诱导的磷脂酸（PA）过氧化驱动。

新发现的调控轴：GPX1-OSBPL8GPX1：传统上被认为是一个细胞质中的抗氧化酶，而该研究将GPX1重新定义为非经典铁死亡的关键抑制因子。它的功能是直接还原被氧化的磷脂酸（PA），从而阻止铁死亡的执行。OSBPL8：这是一个位于内质网（ER）膜上的氧固醇结合蛋白。它扮演着“支架”或“招募者”的角色，将 GPX1招募到内质网上，使其能够接触到并修复被氧化的磷脂酸。
铁死亡发生的新场所：内质网该研究发现，在细胞膜破裂和细胞死亡之前，活性氧（ROS）驱动的脂质过氧化首先在内质网上积累。这表明内质网是非经典铁死亡的启动平台和关键场所，这与经典铁死亡主要关注质膜有所不同。
作用机制链条触发：p53 等肿瘤抑制信号或内源性活性氧（ROS）升高。过氧化：活性氧（ROS）导致内质网上的磷脂酸（PA）发生过氧化。招募与修复：OSBPL8 将 GPX1 招募到内质网，GPX1 还原氧化的磷脂酸（PA），试图修复损伤，抑制铁死亡。铁死亡与肿瘤抑制：如果GPX1 或 OSBPL8 的功能缺失，GPX1 无法有效修复氧化的PA，导致铁死亡被激活，从而抑制肿瘤生长。