撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
T 细胞受体（TCR）-T 细胞疗法，对实体瘤有效，但识别靶向肿瘤抗原的强效、特异性 TCR，仍具挑战性。传统的亲和力成熟可能会导致致命的脱靶毒性。逆锁键（catch bond）是一种由氢键、盐桥等介导的非共价相互作用，其特征是在适当的机械力作用下，受体与配体能够获得更加持久的作用时长，其在包括 TCR 在内的机械力感应受体信号转导中发挥着关键作用，但逆锁键的形成以及缓解 TCR-T 挑战的潜力尚不清楚。
2026 年 2 月 18 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵祥、奥古斯塔大学Nicholas Gascoigne、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦、上海科技大学生命学院孙博、辽宁师范大学李国辉、中山大学肿瘤防治中心周鹏辉、美国东北大学冯寅年及新加坡国立大学吴凌作为共同通讯作者（王元昊、王俣涵、袁文杰、范鸣宇、王晓静、王安辉、鲍彦伶、张亚静、Jia Chi Tan 为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Tuning the sensitivity of mechanosensory receptors through histidine scanning 的研究论文。
该研究建立了一种基于组氨酸扫描的工程化改造策略，可显著增强 TCR 等机械力感应受体的活化效能。该工作为理解机械力感应受体活化的机制奠定了基础，也为安全的TCR-T 细胞疗法引入了一种通用的低亲和力、高效力 TCR 工程方法，从而为相关疾病的免疫治疗提供了新思路。
在这项最新研究中，研究团队证明了组氨酸扫描（Histidine Scanning）能够识别可形成额外逆锁键（catch bond）的 TCR 热点，这些热点可以随机化以创建 TCR 文库，用于筛选低亲和力、高效力的变体。
从机制上来说，组氨酸有助于形成氢键和盐桥，并强化细胞内信号级联。利用这种方法，研究团队设计了针对不同抗原的多种 TCR，没有脱靶（off-target）毒性或上靶（on-target）毒性。
总的来说，这些研究结果为安全的 TCR-T 细胞疗法引入了一种通用的低亲和力、高效力 TCR 工程方法，无需结构即可设计 TCR 文库。此外，组氨酸扫描可广泛应用于其他机械力感应配体-受体系统。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01499-0
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