日前，武田制药（TSE：4502；NYSE：TAK）通过行使收购选择权，完成了对于 GammaDelta Therapeutics（以下简称 GammaDelta）旗下的同种异体可变 δ1（Vδ1）γδ T 细胞疗法平台，以及早期细胞疗法项目的收购。
又是一件成功的 “build-to-buy” 案例。早在 2017 年，武田已经与 GammaDelta 展开合作，以推进 GammaDelta 的新型 γδ T 细胞治疗平台的研发工作。正是基于该项合作，武田获得了 GammaDelta 的股权和独家收购权。
作为一家处于临床阶段的生物技术初创公司，GammaDelta 专注于利用 γδ T 细胞进行免疫治疗，成为了目前该领域为数不多的玩家之一。目前，其正在使用专有技术平台，制造基于 Vδ1 γδ T 细胞的同种异体免疫疗法，用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤。
图丨 GammaDelta 在研管线（来源：GammaDelta）
据悉，本次收购活动旨在开发用于实体瘤和血液恶性肿瘤的潜在疗法，预计将于 2022 年 4 月至 6 月左右完成。交易结束后，将有助于扩大武田的免疫肿瘤学和先天免疫细胞疗法组合管线。
显而易见的是，作为一种潜在的现货型细胞疗法，近年来 γδ T 细胞疗法备受关注。武田肿瘤学细胞治疗领域负责人 Christopher Arendt 博士表示：“基于 γδ T 细胞的疗法是一种可以靶向实体瘤和血液恶性肿瘤的差异化方法， 我们期待将该平台整合到我们的免疫肿瘤学研发工作中。”
对此，业内人士 Ryan 告诉生辉，“对于新领域以及新技术，传统的综合性药企通过溢价收购一些取得初步临床效果的初创公司可以快速获得临床管线、技术平台以及团队，并且较自建团队进行开发具有更低风险。”
γδ T 细胞 —— 抑癌 / 促癌的 “双刃剑”
根据 T 细胞受体（TCRs）结构的不同，人体当中的 T 细胞主要被分为 αβ T 细胞和 γδ T 细胞。当前常说的 T 细胞指的是 αβ T 细胞，该细胞占 T 细胞总群体的 65%-70%，其表面的 TCRs 由两条糖蛋白链组成，即 α 链和 β 链。
而 γδ T 细胞则是一类异质性 T 细胞亚群的总称，其数量仅占所有 T 淋巴细胞的 0.5%-5%。该类细胞的 TCRs 由不同种类的 γ 链和 δ 链组成，每条链在结构上可分为 V 区及 C 区， V 区是主要抗原决定区。而根据 δ 链不同，γδ T 细胞又分为四个不同亚群。
由于不同 TCRs 产生的组合多样性，各亚群 γδ T 细胞在体内的分布及所识别的抗原也不尽相同，这或许是 γδ T 细胞在各类癌症中能够发挥出不同作用的原因。
图丨人体内的 γδ T 细胞结构亚型（来源：Journal of Translational Medicine）
例如，人血液中的 γδ T 细胞大多数为 Vδ2 链，其通常与 Vγ9 链配对。Vγ9Vδ2 T 细胞占外周血 γδ T 细胞的 50-95%，具有强大且广泛的肿瘤细胞毒性、激活 NK 细胞的抗肿瘤毒性、介导抗肿瘤反应且不受 MHC 限制等特点，适用于肿瘤免疫治疗。
总体来说，对比于 αβ T 细胞，γδ T 细胞具有广谱抗原识别能力、低表达 CTLA4 和 PD-1 以抵抗肿瘤抑制以及对肿瘤微环境的更高耐受性受到研究者的关注。
特别的是，与其他类型的 T 淋巴细胞不同，γδ T 细胞通过独立于 MHC 蛋白表达的机制识别靶细胞。因此，肿瘤细胞不能通过下调 MHC 蛋白表达来逃避其 “追捕”。这一特性还意味着 γδ T 细胞不太可能受到治疗耐药性的影响，并且适用于同种异体治疗。
不过，γδ T 细胞并不是一个简单的抗癌神器。不同的 γδ T 细胞亚群对癌细胞具有不同影响，不仅有抑癌功能，部分亚群（如 Vδ1 T 细胞）同时具有促进肿瘤血管生成、生长、增殖、转移和免疫逃逸的功能。这或许是造成 γδ T 细胞疗法在各项早期研究中疗效受限的主要原因。
图丨 γδ T 细胞的抗肿瘤和促肿瘤功能（来源：Journal of Translational Medicine）
基于以上发现，当前基于 γδ T 细胞的免疫治疗已经开始侧重于促进抗肿瘤 γδ T 细胞增殖，同时抑制促肿瘤的 γδ T 细胞。不断有报告指出，γδ T 细胞在组织稳态、组织修复和免疫保护中将具有重要影响，CAR γδ T 细胞疗法应运而生。
近期，大量来自实体瘤样本的生物信息学研究表明，在所有不同类型的免疫细胞中，γδ T 细胞浸润与存活率的相关性最高。并且，对接受 αβ T 细胞缺失的同种异体干细胞移植（ASCT）的急性白血病患者回顾性研究表明，无事件生存率和总生存率与供体来源 γδ T 细胞的扩增密切相关。还有研究表明，接受 ASCT 后两个月 γδ T 细胞浓度高的患者，其急性移植物抗宿主病的发病率较低。
不过，γδ T 细胞研究的另一个限制因素还包括其在人体内存在量较少且未被活化，这也为制药公司的研究和生产工作提出了挑战。早期研究表明，外周血中 γδT 细胞不足以发挥其抗肿瘤效应。因此，就需要通过有效的方法提取出 γδ T 细胞进行体外活化，再输注到患者体内。
目前， γδT 细胞的获取多是从健康供体分离外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell， PBMC），继而在体外进行扩增。除此之外 ，通过基因修饰与诱导性多能干细胞（iPSC）技术大量制备特定的 γδ T 细胞也是各制药公司的主要手段。
少数公司已进入临床阶段
类似于 CAR-T 疗法的相关研究，基于 γδ T 细胞疗法的进展同样受到研究成本高昂、更严格的监管准则等因素制约。不过近年来，随着制药公司之间的合作不断增进且增加了研发方面投入，该领域正在按部就班的前进。
通过 Clinical Trails 词条搜索，自 2017 年至今开展相关临床研究共 26 项，其中有 14 项基础性研究来自我国各医院的研究机构以及部分初创公司。除早期的机制研究之外，目前基于 γδ T 细胞疗法的主要适应症已经涉及到血液癌、淋巴瘤和各类实体瘤等。
在该领域中，目前市场上运营的主要公司有 Acepodia、Adicet Bio、In8bio、TC Biopharma 等，这些公司建设了基础性的 γδ T 细胞候选药物研发及临床管线。而在本次收购之前，武田制药也已经在 γδ T 细胞疗法研究领域具备一定的研究进展。
* 粗体为已进入临床项目（来源：生辉整理）
鉴于部分公司已经发布了初步的临床结果，各大药企必然嗅到了发展新产品的苗头，本次武田的收购也就更加合情合理。除武田之外，强生旗下的 Janssen 制药公司也在 2020 年低调地与双特异性 γδ T 细胞疗法研究公司 Lava Therapeutics 达成了合作，正在推进早期项目。
到目前为止，虽然市场中尚无批准的 γδ T 细胞疗法，但在临床试验中已有大量应用。不过大多数候选药物仍处于早期临床试验，据全球最大的市场研究机构 Research and Markets 在今年发布的相关报告指出，该类产品仍需要 5-7 年左右的时间才能进入市场。
早在 2019 年，位于英国的初创公司TC Bipharm已将其应用于急性髓系白血病（AML）患者的 CAR γδ T 细胞疗法推进至临床。今年 8 月，该公司又基于 γδ T 细胞治疗扩展了 COVID-19 作为其适应症，并已进入临床阶段。
今年 3 月，Adicet Bio Inc.宣布其主要候选药物 —— 同种异体 CAR γδ T 细胞疗法 ADI-001 通过 IND 批准进入人体试验。这是一种针对 CD20 的嵌合抗原受体（CAR）的异体 γδ T 细胞疗法，将用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
今年 8 月，临床阶段的生物制药公司IN8bio, Inc.（NASDAQ：INAB）发布了其产品 INB-100 的 I 期临床试验中第一队列的给药结果。INB-100 是一种由供体衍生的 γδ T 细胞疗法，被用于接受了造血干细胞移植（HSCT）的白血病患者进行治疗。迄今为止，第一组中的三名患者没有出现任何严重的输液不良反应或剂量限制性毒性 (DLT)。截至 2021 年 6 月 30 日，前两名患者分别在 HSCT 后 14.5 个月和 12.2 个月，并且继续处于完全缓解状态。该试验共包括三个剂量递增队列，预计在 2023 年获得顶线数据。
IN8bio 首席执行官兼联合创始人 William Ho 表示：“研究表明，大量循环的 γδ T 细胞与患者的生存结果改善相关。我们对 INB-100 的目标是通过用同种异体 γδ T 细胞补充患者的免疫系统来抵抗白血病，从而降低接受同种异体造血干细胞移植的患者复发情况并提高总生存率。”
值得注意的是，目前的 γδ T 细胞疗法的研究仍然受其固有条件限制。Ryan 介绍道，其数量稀少、体外扩增效率低下的问题依旧存在。特别是针对其同时具有抗肿瘤和促肿瘤的特性来说，还需要进行技术优化以克服 γδ T 细胞疗法的固有障碍。针对于这一问题，如何避免抗肿瘤细胞极化为亲肿瘤细胞，或是有效删除特定的促肿瘤 γδ T 细胞亚群或将成为接下来的技术重点。
尽管当前的研究普遍处于早期，但是 γδ T 细胞疗法或将以耐受性良好、支持同种异体治疗等优势成为 “潜力股”。通过将各类差异化方法不断整合，建立更加完善的细胞疗法产品库也是此次武田收购的目的所在。
来自国内生物技术企业 SHINECO Inc.（NASDAQ：SISI）的副总经理生喜印表示，与具有 MHC 限制的 αβ T 细胞介导的免疫疗法相比，γδ T 疗法突显了其用于泛群体免疫疗法方面的潜力，“通用型” CAR-T 疗法或将成为可能。何况细胞疗法领域整体均处于初期阶段，仅靠某种细胞不可能解决所有问题。不断挖掘新的治疗技术才能够使更广泛的患者群体受益。
参考资料：
https://gammadeltatx.com/takeda-to-acquire-gammadelta-therapeutics-to-accelerate-development-of-allogeneic-%ce%b3%ce%b4t-cell-therapies-addressing-solid-tumors/
https://www.biopharmadive.com/news/takeda-cell-therapy-gammadelta-acquire-deal/608996/
https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2017/takeda-and-gammadelta-therapeutics-announce-collaboration--to-advance-tissue-derived-gamma-delta--t-cells/
https://doi.org/10.1186/s12967-017-1378-2
https://www.prnewswire.com/news-releases/global-gamma-delta-t-cell-cancer-therapy-opportunity--clinical-trials-insights-2026-adi-001-lava-051-inb-200-tcb002-inb-100-ace1831--gdx012-301297632.html
https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.729085
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