责编丨酶美

错配修复机制（Mismatch repair, MMR）的功能一直被认为是修复DNA复制过程中产生的错误，它的缺陷会导致肿瘤的发生。近些年的研究发现，MMR的功能可能更复杂，远不止于此。大规模的基因组测序已经鉴定出了至少5种和MMR 缺陷相关的突变特征（mutational signature）。一些研究试图解释为什么MMR缺陷的肿瘤会呈现如此不同的mutational signature，但是结论一直受限于模式生物、细胞系特征以及肿瘤样本本身复杂性的影响。

2021年11月3日，香港大学李嘉诚医学院Jason Wong 副教授领导的研究团队在Science Advances发表题为Deficiency of replication-independent DNA mismatch repair drives a 5-methylcytosine deamination mutational signature in cancer 的研究论文，首次发现了MMR可以独立于DNA复制外修复由5-甲基胞嘧啶 （5-methylcytosine）脱氨基诱导的突变。

在这项研究中，作者收集了一系列来自不同队列的MMR缺陷的肿瘤样本。基于对错配修复相关基因（MLH1, PMS2, MSH2, MSH6）的甲基化，DNA突变，RNA和蛋白表达的状态把所有样本分为 MutSα (MSH2/MSH6) 缺陷和 MutLα (MLH1/PMS2) 缺陷两组，然后利用体细胞突变数据来探索这两组样本的突变特征。基于观察到的MutSα和MutLα缺陷样本的不同突变特征，作者进一步整合表观数据，DNA复制酶（POLE）缺陷以及DNA糖基化酶 (MBD4) 缺陷的样本来探索其中具体的分子机制。

首先，作者发现MutSα 和 MutLα 缺陷样本的突变特征显著不同。MutLα 缺陷样本突变谱包含高频率的C>A, C>T 以及T>C 突变。而MutSα 缺陷样本富集了大量的C>T 突变，这些突变大多发生在CpG 序列上，通常认为是由5-methylcytosine 脱氨基诱导的。MutSα 缺陷样本为什么会有这些突变的富集？作者考察了各种组蛋白的标记（Histone mark）对突变形成的影响，发现MMR依赖于H3K36me3 这个标记可以对5-methylcytosine 脱氨基引起的突变进行修复。基于以前的研究报道，MutSα是通过H3K36me3的招募来发挥修复功能，这解释了为什么CpG C>T 突变会在MutSα缺陷样本中富集。

MBD4是一种DNA糖基化酶，可以特异性的结合在甲基化的DNA上，它在修复5-methylcytosine 脱氨基引起的C>T突变中扮演着重要功能。作者通过对MBD4缺陷的肿瘤样本研究发现，即使在MBD4功能缺失的情况下，CpG C>T突变的修复依然依赖于MMR的功能。这表明MMR对于CpG C>T的修复是独立于MBD4功能之外的。

总之，这项研究揭示了错配修复机制的一个非常规功能，它在保护人体DNA 免受 5-methylcytosine诱导的突变中起着非常重要的作用。此发现挑战了以往的固有观念-错配修复功能只修复DNA复制过程中产生的错误。此项研究对于为什么MMR缺陷的病人更容易发生肿瘤提供了新的理解。此外，MMR通路中不同组分所引起的突变特征有非常大的差异，这对于我们理解每种MMR缺陷的肿瘤的进化发展提供了新线索。

本研究由香港大学李嘉诚医学院生物医学系Jason Wong 副教授团队完成，其课题组方虎 （Hu Fang）博士为第一作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abg4398

制版人：十一

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