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从最新研究看特立氟胺更多治疗潜能。

髓鞘脱失是视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、多发性硬化（MS）、吉兰-巴雷综合征（GBS）等中枢神经系统脱髓鞘疾病的典型特征之一。髓鞘脱失会影响神经元的信号传导，从而导致运动、视觉和感觉障 碍 [1] 。

脱髓鞘疾病中，MS的残疾进展主要是由慢性炎症和持续脱髓鞘共同诱导的不可逆神经元损伤的结果。因此，促进髓鞘再生是MS的重要治疗靶点之一[2,3]。既往有研究者利用不同模型对髓鞘再生进行了分析，结果表明髓鞘再生可能是通过 少突胶质前体细胞（ OPC）和成熟少突胶质细胞介导。

OPCs在成人中枢神经系统中含量丰富，具有再生少突胶质细胞和髓鞘的能力。通常在中枢神经系统发生急性脱髓鞘后，成熟OPCs可迁移至损伤部位，分化为少突胶质细胞并产生新的髓鞘。因此目前正在研究中的大多数髓鞘再生疗法也是建立在OPCs的髓鞘化机制之上的。然而，仅有少数药物在髓鞘再生治疗临床试验中显示出有益的效果[4-6]。

2021年10月发表在 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 上的最新研究评估了特立氟胺对髓鞘形成细胞（少突胶质细胞）培养和体内髓鞘再生的影响[2]，我们一起看看数据如何？

特立氟胺有效促进髓鞘再生，

未来或可为MS患者提供更多获益

该研究是一项体内、体外相结合的动物试验 ，研究者在新生小鼠的 神经胶质体外培养物 中评估了特立氟胺对OPC增殖和分化的影响；并在加入特立氟胺和空白试剂的培养物中对甾醇的水平进行定量分析。体内模型包括经脱髓鞘处理的非洲爪蟾、成年小鼠，特立氟胺通过口服给药，评估其对髓鞘再生的影响。

■结果一：低浓度特立氟胺（10 nM）即可抑制OPC增殖，促进OPC分化

在新生小鼠神经胶质培养物中，共标记显示80%的 OPCs 聚集（图2 A-B）。与未处理的对照组相比，在培养基中添加特立氟胺24小时不会影响OPCs的细胞活力（图2 C）。而当特立氟胺添加时间超过48h时，OPC增殖显著降低，特立氟胺浓度范围为10 nM~5 µM时降低了34%~63%（图2 D-F）。

通过量化增殖标志物的表达，进一步证实了即使浓度低至10 nM，特立氟胺也可显著抑制OPC增殖（图2 G-I）。

图2：特立氟胺对OPC存活和增殖的影响（*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001）

此后研究者进一步评估了特立氟胺是否会对OPC分化为成熟的少突胶质细胞产生影响。结果显示，特立氟胺处理96h后，成熟少突胶质细胞的比例增加了1.4~2.1倍（图3 A-C）。在成熟OPCs的培养中，低剂量特立氟胺（10 nM）即足以促进细胞分化成熟（图3 D-F）。

既往已有研究证实， 1%-2% 的特立氟胺血清浓度可穿过血脑屏障，到达中枢神经系统。因此根据上述结果，可以合理地假设，在人体中，特立氟胺浓度为10 nM即可以穿过血脑屏障，并作用于成熟OPCs ，从而促进髓鞘修复。

图3：特立氟胺对OPC分化的影响（*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001）

■结果二：特立氟胺通过作用于8,9-不饱和甾醇合成途径促进OPC分化

为了研究特立氟胺诱导OPC分化的机制，研究者分析了纯化的新生OPCs产生的甾醇水平（包括羊毛甾醇、酵母甾醇和胆固醇）。结果显示，与对照组相比，特立氟胺组酵母甾醇的水平增加了 1.9 倍。

图4 ：特立氟胺诱导的OPC分化与酵母甾醇的产生相关（*P＜0.05）

上述发现表明 8,9-不饱和甾醇酵母甾醇在OPCs中的积累是特立氟胺诱导少突胶质细胞分化的关键机制。这可能表明特立氟胺既可靶向作用于二氢乳酸脱氢酶（DHODH）的经典信号通路，也可抑制依莫帕米结合蛋白（EBP），其中EBP是在胆固醇生物合成通路中催化酵母甾醇的关键酶。

■结果三：特立氟胺治疗增加了体内少突胶质细胞的髓鞘再生

研究者分别在爪蟾、成年小鼠动物模型中体内评估了特立氟胺对髓鞘再生的影响。其中，在爪蟾模型中，研究者分别将脱髓鞘的爪蟾放在淡水（对照组）或浓度不断增加的含有特立氟胺的水中。

结果表明，当特立氟胺浓度为1、10和100 µM时，脱髓鞘蝌蚪的髓鞘再生能力提高了1.5、1.8和2.25倍（图5）。数据证明了特立氟胺在活体动物中促进髓鞘再生的显著疗效。

图5 ：特立氟胺对髓鞘再生的影响（*P＜0.05；**P＜0.01）

在背索脱髓鞘的成年小鼠模型中，研究者每天口服灌胃给予小鼠特立氟胺，持续10天。并使用Olig2和APC（CC1 mAb）对少突胶质谱系细胞、有丝分裂后少突胶质细胞数量进行定量分析。

相比之下，与空白对照组相比，特立氟胺增加了小鼠脊髓病变区域CC1有丝分裂后的少突胶质细胞数量（241.2±19.8 vs. 179.8±20.9；图6 A）。尤为重要的是，与对照组相比，在特立氟胺治疗后，病变区域的CC1 阳性Olig2+细胞比例显著增加（48.9%±3.1% vs. 28.7% ±2.5%）（图6 B）。这些数据表明，在髓鞘再生过程中特立氟胺可有效促进体内少突胶质细胞分化。

图6 ：特立氟胺在髓鞘再生过程中诱导少突胶质细胞分化（*P＜0.05；***P＜0.001）

此后，研究者还评估了特立氟胺是否可对脱髓鞘小鼠模型的髓鞘修复产生调节作用。结果表明，与经特立氟胺处理的动物相比，对照组动物的再生轴突以薄髓鞘为特征（图7 A-B）。在脊髓损伤后11天，量化分析显示特立氟胺组中，有67.6% ± 3.5%的小鼠轴突发生髓鞘再生，而对照组中为56.2% ± 2.6%（P＜0.05）。

图7：特立氟胺对髓鞘再生的影响（*P＜0.05）

综上所述，本项研究证实，特立氟胺可有效增加少突胶质细胞中酵母甾醇的积累和中枢神经系统髓鞘修复，这一效应独立于特立氟胺对免疫系统的调节作用，未来值得进一步探究可能为MS患者带来的获益！

专家点评

近年来，MS治疗取得了突破性进展，临床医生和患者拥有了更多、更有效的治疗武器，不再面临“求药难”的尴尬困境。

髓鞘再生是MS治疗中的研究热点，研究显示及时的髓鞘再生可以恢复轴突传导并最大限度地减少神经功能缺损，髓鞘再生能力更强的MS患者残疾进展的风险相对较低[4]。然而，鲜少有药物在髓鞘再生临床试验中取得有益的结果。

特立氟胺是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，主要通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的合成，此种作用机制下并不影响静息淋巴细胞的正常免疫作用。既往已有多项随机对照和真实世界研究证实了其治疗MS的有效性和安全性，被多国指南推荐为MS的一线治疗药物。

上述发表的最新研究，在动物模型中证实了特立氟胺可通过血脑屏障，增加少突胶质细胞中酵母甾醇的积累而有效促进中枢神经系统的髓鞘再生，这一结果是令人欣喜的，表明特立氟胺未来可能还有更多潜能值得进一步挖掘，有望为MS患者带来更多获益。也期待这一动物研究能为更多临床医生带来启示，推动更多髓鞘再生疗法的产生，帮助MS患者延缓残疾进展，回归正常生活。

专家简介

张超教授

天津医科大学总医院神经内科，京津神经免疫中心

医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师

天津市杰出青年科学基金获得者

目前担任中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组委员

天津市医学会神经病学委员会神经免疫学组组长

长期从事神经系统自身免疫性疾病的科研和临床诊疗工作，主要研究B细胞介导的体液免疫反应在神经免疫性疾病的发病机制和新靶点的探索，尤其擅长多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、重症肌无力、自身免疫性脑炎等。以第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇，包括The Lancet Neurology、 JAMA Neurology、J Neurol Neurosurg Psychiatr等期刊。获得2019年第12届泛亚太多发性硬化治疗和研究委员会年会（PACTRIMS） Investigator Award。

参考文献：

[1]黄晶, 金宇亭, 高海翟. 神经系统自身免疫性疾病研究的现状及进展[J]. 中华检验医学杂志. 2018; 41(12): 917-921.

[2]Martin E,Aigrot MS, Lamari L, et al. Teriflunomide Promotes Oligodendroglial8,9-Unsaturated Sterol Accumulation and CNS Remyelination[J]. NeurolNeuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Oct 12;8(6):e1091.

[3]SutiwisesakR, Burns TC, Rodriguez M, et al. Remyelination therapies for multiplesclerosis: optimizing translation from animal models into clinical trials[J]. ExpertOpin Investig Drugs. 2021 Aug;30(8):857-876.

[4]Kirby L,Jin J, Cardona JG, et al. Oligodendrocyte precursor cells present antigen andare cytotoxic targets in inflammatory demyelination[J]. Nat Commun. 2019 Aug29;10(1):3887.

[5]Plemel JR,Liu WQ, Yong VW. Remyelination therapies: a new direction and challenge inmultiple sclerosis[J]. Nat Rev Drug Discov. 2017 Sep;16(9):617-634.

[6]Skaper SD.Oligodendrocyte precursor cells as a therapeutic target for demyelinatingdiseases[J]. Prog Brain Res. 2019; 245:119-144.

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