β-地中海贫血 (BTM) 是世界上最常见的单基因遗传病之一，由编码血红蛋白 (Hb) β-链的基因突变引起，其特征是 β-珠蛋白合成减少或缺失、红细胞生成无效和由过量 α 链引起的成熟红细胞 (RBC) 溶血。沙利度胺可诱导红细胞祖细胞中 γ-珠蛋白的表达，但其对输血依赖性 β-地中海贫血 (TDT) 患者的疗效仍不清楚。

2021年11月18日，中国医学科学院/北京协和医学院周光飚，上海交通大学陈赛娟及梧州工人医院陈江明共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18.19）在线发表题为“Safety and efficacy of thalidomide in patients with transfusion-dependent β-thalassemia: a randomized clinical trial”的研究论文，在这项多中心、随机、双盲的 2 期临床试验中，该研究旨在确定沙利度胺在 TDT 患者中的安全性和有效性。100 名 14 岁或以上的患者被随机分配接受安慰剂或沙利度胺治疗 12 周，然后是至少 36 周的延长期。主要重点是患者血红蛋白（Hb）水平的变化。次要终点包括输注的红细胞 (RBC) 单位和不良反应。

在安慰剂对照期间，接受沙利度胺治疗的患者的 Hb 中位浓度升高达到了 14.0（范围，2.5 至 37.5）g/L ，而接受安慰剂治疗的患者的 Hb 浓度没有显著变化。在 12 周内，接受沙利度胺和安慰剂治疗的患者的平均 RBC 输血量分别为 5.4 ± 5.0 U 和 10.3 ± 6.4 U（P < 0.001）。与安慰剂相比，沙利度胺的嗜睡、头晕、疲劳、发热、喉咙痛和皮疹等不良事件更常见。在扩展阶段，沙利度胺治疗 24 周导致 Hb 浓度持续增加，达到 104.9 ± 19.0 g/L，无需输血。Hb 浓度的显著增加和 RBC 输血的减少与非 β0/β0 和 HBS1L-MYB（rs9399137 C/T、C/C；rs4895441 A/G、G/G）基因型相关。这些结果表明沙利度胺对 TDT 患者有效。

β-地中海贫血 (BTM) 是世界上最常见的单基因遗传病之一，由编码血红蛋白 (Hb) β-链的基因突变引起，其特征是 β-珠蛋白合成减少或缺失、红细胞生成无效和由过量 α 链引起的成熟红细胞 (RBC) 溶血。BTM 分为主要亚型、中等亚型和次要亚型，也分为输血依赖性地中海贫血 (TDT) 和非输血依赖性地中海贫血 (NTDT)。每年，全球将有超过 40,000 名 BTM 婴儿出生，其中包括 26,000 名 TDT，其中大部分出生在资源有限的国家。

目前，全球约有 100,000 名患者接受定期输血。BTM 的其他治疗方案主要包括铁螯合、造血干细胞移植 (HSCT)、新兴基因治疗和红细胞成熟剂。据估计，只有 12% 的 TDT 儿童接受足够的输血，并且 < 40 % 的输血者接受了足够的铁螯合疗法。尽管 HSCT 可治愈 14 岁以下的移植患者，但它适用于不到 30% 的患者，并且接受者的治疗相关死亡率为 5-10%。基因治疗是一种有前景的治疗方法，但其长期疗效仍有待确定。因此，迫切需要有效且负担得起的补救措施来挽救 TDT 患者，尤其是 14 岁及以上的患者。

诱导产生代偿性胎儿 Hb (Hb F) 是 BTM 的一种新兴治疗选择，其功效与 Gγ 珠蛋白基因 HBG27 中的单核苷酸多态性 (SNP)（也称为 Xmn I 多态性，在基因的 -158 位）、BCL11A8 和 HBS1L-MYB 基因间区域相关联。沙利度胺已被证明是一种 Hb F 诱导剂，在一些病例报告中，它可以显著增加 TDT 患者的 Hb（主要是 Hb F）浓度。

在 9 名接受沙利度胺治疗的患者中，Hb 浓度和 Hb F 比值从治疗前的 51.3 ± 21.5 g/L 和 35.7 ± 26.8% 增加到治疗后 103.8 ± 7.5g/L和75.7 ± 14.6%。在这些患者中，通常在沙利度胺治疗后 1 个月内观察到 Hb 增加。然而，这些临床数据是病例报告或小规模单中心研究，而其他 Hb F 诱导剂（包括羟基脲和丁酸盐）并不令人满意。

在这项多中心、随机、双盲的 2 期临床试验中，该研究旨在确定沙利度胺在 TDT 患者中的安全性和有效性。100 名 14 岁或以上的患者被随机分配接受安慰剂或沙利度胺治疗 12 周，然后是至少 36 周的延长期。主要重点是患者血红蛋白（Hb）水平的变化。次要终点包括输注的红细胞 (RBC) 单位和不良反应。

在安慰剂对照期间，接受沙利度胺治疗的患者的 Hb 中位浓度升高达到了 14.0（范围，2.5 至 37.5）g/L ，而接受安慰剂治疗的患者的 Hb 浓度没有显著变化。在 12 周内，接受沙利度胺和安慰剂治疗的患者的平均 RBC 输血量分别为 5.4 ± 5.0 U 和 10.3 ± 6.4 U（P < 0.001）。与安慰剂相比，沙利度胺的嗜睡、头晕、疲劳、发热、喉咙痛和皮疹等不良事件更常见。在扩展阶段，沙利度胺治疗 24 周导致 Hb 浓度持续增加，达到 104.9 ± 19.0 g/L，无需输血。 Hb 浓度的显著增加和 RBC 输血的减少与非 β0/β0 和 HBS1L-MYB（rs9399137 C/T、C/C；rs4895441 A/G、G/G）基因型相关。这些结果表明沙利度胺对 TDT 患者有效。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00811-0