- 关于晶研谈
晶研谈是由晶泰科技发起的药物固态研究交流专栏，旨在与学术专家及业界同行就药物固体形态研究中的问题与挑战进行深入交流，分享最新研究进展，讨论前沿创新技术，探索有效解决方案，共同促进国内药物固体形态研究的发展及繁荣。
您在新药开发中是否遇到过如下问题：
药物溶解度低？
体外稳定性差？
吸湿性很强？
如何改善成药性，成为CMC开发者亟需解决的问题。
众所周知，将药物分子制成盐型是该问题的最常见解决方案。对于无法质子转移以离子键形式成盐的中性分子，制备共晶可以成为另一种有效的替代方案。
目前市场上盐型药物约有 1500 种，其中盐酸盐最多，有 450 多种，而钠盐、硫酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐也都是常见的药用盐型。
药物共晶是近几十年才被较多报道的新兴晶体形式，近些年越来越受关注。下表列出了当前公开文献中记述的通过制备共晶改善理化性质的相关案例，可以看到共晶的开发可从溶解度、稳定性、生物利用度等多方面提高 API 的成药性。[1]
表1 目前上市的口服药物共晶制剂
盐型与共晶的区别？
根据 FDA 《药物共晶监管分类指南（2018）》，共晶是指在同一晶格中，由两种或两种以上不同分子按照固定的化学计量比，通过非离子键和非共价键结合形成的晶体材料；盐则是由金属或类金属基团取代部分或全部酸性氢而形成的离子或电价键的结晶化合物。（下图助您简单了解这几者之间的区别[2]）
图1 API 的溶剂合物(a)、共晶(b)和盐(c)的示意图
盐型及共晶筛选的策略与流程
一般情况下，考虑到后期可放大性及开发效率，我们建议盐型及共晶筛选的研究工作，合二为一、同时进行。由于实验筛选流程有相似性，可在研究初期同时考虑盐型及共晶配体挑选。然后针对相关配体进行具体实验研究，考察盐型和共晶的可制备性及理化性质。
盐型及共晶配体推荐—盐型/共晶倾向性计算
盐型/共晶倾向性计算是晶泰科技独有的特色技术之一，帮助判断哪些配体最容易成盐、成共晶，在创新药研发早期阶段，可以有效提高发现盐型和共晶的成功率。
对于盐型配体，可根据API分子与配体分子的△Pka的差值判断。根据既往的盐型数据进行统计，当△Pka﹥3时挑选的配体，成盐制备的成功率较大。
对于共晶配体，目前虚拟筛选方法主要包括三种：
- 基于人工经验的方法
- 基于物理模型预测的方法
- 基于机器学习的方法
基于人工经验的方法是对已有实验共晶数据（来自实验、文献和数据库等）进行人工分析并总结其规律，进而用来进行共晶虚拟筛选。既往的经验具有一定的适用性，但对于某些特殊体系共晶配体的预测成功率较低。
基于物理模型预测的方法包括合成子、汉森溶解度参数、表面位点相互作用点、 COSMO-RS 和晶型预测（CSP）等方法。大多数物理方法主要集中在预测药物和配体分子在无定形或过冷液相中的混溶性，而忽略结晶度的影响，这是虚拟筛选计算误差的主要来源。晶泰科技提出了基于色散校正密度泛函理论（DFT-D） 级别的现代云计算晶体结构预测 （CSP） 技术的虚拟共晶筛选方法，可以直接计算结晶度的贡献，相对于其他方法，筛选性能有显著的提高。[3]
图2 共晶理论筛选的两个热力学循环：升华与熔融
图3 扑热息痛的配体筛选结果
CSP 得到的晶格能变化（蓝）和 COSMO-RS 过冷液体近似下的 Hex（红和绿），其中绿和红分别为实验观测到的共晶以及未观测到的共晶。
基于机器学习的方法是基于共晶的实验数据，采用人工分子特征（如分子指纹和描述符）或自动提取的特征（如图卷积神经网络等）来表征分子，利用机器学习算法（随机森林、支持向量机和神经网络等）对共晶形成的规律进行学习，进而可用于共晶配体的虚拟筛选。晶泰科技提出了结合物理方法（COSMO-RS）和机器学习的方案，克服各自的局限性，可以快速准确地进行共晶虚拟筛选。[4]
系统实验筛选
基于成盐及成共晶倾向性计算的结果，针对挑选的配体进行实验筛选。通常会根据原料药在不同溶剂中的溶解度选择 3-4 种溶剂，在混悬法的基础上，必要时搭配冷却、挥发、溶析等方法，尝试制备盐型或共晶。
对于得到的固体，先根据 XRPD 图谱判断是否得到了潜在的新盐型或共晶；再通过 NMR 结果判断产物的构成和各组分的化学计量比，并根据化学位移区分盐型和共晶；TGA 、DSC 等热表征手段不仅能提供产物的稳定性信息，也可辅助确认产物的构成和归属。
放大制备及系统表征
在完成初筛工作之后，根据筛选阶段数据挑选性质较优的候选盐型及共晶进行放大制备及系统表征。在初筛中所涉及表征手段的基础上，增加评估样品吸湿性、稳定性、和溶解性。最终综合评估，遴选出适合进一步研究的盐型或共晶。
案例分享
近期，在一难溶创新药的盐型/共晶研究过程中，通过虚拟筛选得到盐型及共晶配体并进行系统的实验筛选。在一个月时间内得到目标药物的两种盐型和一种共晶。
通过表征分析，该共晶在室温储存时，会自发脱去配体，其稳定性不满足后期开发要求。而对其余两种盐型进行溶解度测试过程中，发现两种盐型在某生物介质中一直呈现较高的溶解度，在其他生物介质中则在前两小时呈现出较高浓度，一天后浓度显著下降。通过对介质中剩余固体进行 XRPD 和 NMR 表征，发现盐型在对应介质中解离形成游离态，与溶解度先高后低的实验现象吻合。综合稳定性评估中二者的表现，最终推荐其中一种盐型进行进一步研究，该结果得到客户的高度认可。
结语
共晶和盐作为两种不同的药物固体形态，可有效改善药物的理化性质，是目前制药工业领域的研究热点。本文介绍的方法看似比较简单，但具体的研究中还是会遇到各种各样的问题。药物固体形态的研发服务是晶泰科技的优势项目之一。我们拥有强大的专业团队，雄厚的实验能力和完善的实验设备，并将 AI 技术引入药物固体形态研究中，通过实验+计算的新模式，帮助客户优化传统实验模式、提高效率及规避研发和生产风险，已成为全球药物研发企业专业可靠的合作伙伴。
如果您有相关问题，请点击文末「阅读原文」按钮联系我们，期待与您进一步交流与探讨。业务咨询请联系：bd@xtalpi.com
参考文献
[1] Emami, S., Ghafari, R., & Manafzadeh, E. (2021). Solid-State Interaction of Pharmaceutical Cocrystals with Water Vapor. Crystal Growth & Design, 21(8), 4805–4820.
[2] Friščić, T,; Jones, W. 2010. Benefits of cocrystallisation in pharmaceutical materials science: an update. J Pharm Pharmacol. 2010 Nov;62(11):1547-59.
[3] Guangxu Sun, Yingdi Jin, Sizhu Li, Zhuocen Yang, Baimei Shi, Chao Chang, and Yuriy A. Abramov,Virtual Coformer Screening by Crystal Structure Predictions: Crucial Role of Crystallinity in Pharmaceutical Cocrystallization, J. Phys. Chem. Lett. 2020, 11, 20, 8832–8838
[4] Jiuchuang Yuan, Xuetao Liu, Simin Wang, Chao Chang, Qiao Zeng, Zhengtian Song, Yingdi Jin, Qun Zeng, Guangxu Sun, Shigang Ruan, Chandler Greenwell and Yuriy A. Abramov, Virtual coformer screening by a combined machine learning and physics-based approach, CrystEngComm, 2021,23, 6039-6044
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