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患有代谢综合征、2型糖尿病、高血压的精神分裂症患者，整体认知缺陷更为严重。

专家简介

郭中孟 教授

江 西省精神卫生中心（江西省精神病院，南昌大学附属精神病院）主任医师，教授，精神大科主任；

江西省省卫生系统学术和技术带头人，南昌市“521”学术技术带头人；

江西省心理卫生协会心身医学分会副主委；

江西省中西医结合学会心身医学专业委员会副主委；

江西省医学会精神病分会委员；

江西省研究型医院学会理事；

江西省整合医学学会心身医学分会委员；

南昌市医学会心身医学专业委员会常委；

2018年荣获“江西省优秀医师”“南昌市百名优秀医师”称号；

从事精神科临床、教学和科研工作三十多年，在临床精神病学、精神药理学方面有较丰富的经验；

专业方向：难治性精神分裂症、双相障碍、老年抑郁症及睡眠障碍等；

发表论文50多篇，参编著作、教材3部，主持并参与多项科研课题项目。

精神分裂症是一种高致残率的疾病，患者的预期寿命也会明显缩短，这在很大程度上是由于患者心血管疾病的发病率增加所致。心血管疾病的主要危险因素是代谢综合征 （MetS） 及其相关指标，在精神分裂症患者中MetS发病率相对普通人群明显更高。

认知障碍是精神分裂症的特征之一，显著影响患者的预后，并且抗精神病药物治疗对其改善程度较低。目前已有证据表明MetS是普通人群和精神分裂症患者临床上出现认知障碍的危险因素。

了解精神分裂症中代谢相关危险因素和认知障碍之间的关系在临床中十分重要，因此本项研究进行了系统的综述和荟萃分析，以探索精神分裂症患者认知功能障碍与心血管危险因素之间的关系。

研究方法

本研究的数据从Embase、Scopus、MEDLINE、PubMed和Cochrane数据库检索而来,研究指标包括：

(1)探究精神分裂症/分裂情感障碍患者的认知功能；

(2)调查心血管疾病危险因素（包括MetS、糖尿病、肥胖、超重、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗）与预后的关系；

(3)比较有与无心血管疾病危险因素的精神分裂症/分裂情感性障碍患者的认知表现。

本项研究共纳入27篇荟萃分析，其中25篇已经发表。这27项研究包括10174名精神分裂症患者，平均年龄为42岁。6488名参与者（63.8%）为男性，3000名参与者（29.5%）为白种人，患者平均病程为14.4年。

研究的主要终点是患者的整体认知；次要终点包括患者的个体认知领域(注意力/警觉、处理速度、推理/解决问题、语言学习、视觉学习、工作记忆)。

研究结果

▌认知和心血管危险因素

在整体认知方面，有认知功能障碍和心血管危险因素的精神分裂症患者与无认知功能障碍和心血管危险因素的患者之间的Hedges g差异范围在-0.20～0.70，这表明具有特定认知功能障碍和心血管危险因素的患者的认知能力较差。但肥胖、超重和肥胖/超重的置信区间（CI）较宽。

图：不同心血管风险因素对认知功能的影响

▌MetS

与没有MetS的精神分裂症患者相比，患有MetS的精神分裂症患者整体认知功能受损更严重（P=0.001)，其在推理/解决问题(P=0.006)、处理速度(P<0.001)、语言学习(P<0.001)和注意力/警觉(P=0.02)方面的表现也明显更差，但在视觉学习和工作记忆方面无显著性差异。

▌2型糖尿病

与非糖尿病精神分裂症患者相比，糖尿病精神分裂症患者整体认知功能受损更严重（P<0.001)，其在注意力/警觉（P=0.01）、推理/解决问题(P<0.001)、处理速度(P<0.001)、语言学习(P<0.001)和视觉学习(P=0.04)表现更差，但工作记忆上无显著性差异。

▌肥胖和超重

精神分裂症合并肥胖、超重或肥胖/超重的患者与没有合并肥胖、超重或肥胖/超重的患者的整体认知没有显著差异。但在伴有肥胖、超重或肥胖/超重的精神分裂症患者中，视觉学习表现更差，在其他个体认知领域无显著差异。

▌动脉高血压

与没有高血压的精神分裂症患者相比，合并高血压的精神分裂症患者的整体认知功能更差(P<0.001)，其在推理/解决问题(P<0.001)、处理速度(P=0.004)、语言学习(P=0.01)和工作记忆(P=0.006)方面表现更差，在注意力/警觉方面无显著性差异。在视觉学习方面由于缺乏数据，无法进行比较。

▌血脂异常

血脂异常的精神分裂症患者与非血脂异常精神分裂症患者的整体认知能力没有显著差异。除了缺少视觉学习数据外，两者所有个体认知领域都同样没有显著差异。

▌胰岛素抵抗

在1项关注胰岛素抵抗的研究中，与无胰岛素抵抗相比，胰岛素抵抗的精神分裂症患者整体认知没有显著差异（表现更差）。在个体认知领域，有胰岛素抵抗的精神分裂症患者在注意力/警觉方面有显著差异，但在其它个体认知领域没有显著差异。

总的来说，本次分析表明，相比于没有心血管危险因素的精神分裂症患者，患有MetS的精神分裂症患者整体认知缺陷更为严重[13项研究；n=2800；效应量（ES）=0.31；95%CI：0.13-0.50；P=0.001]，患有2型糖尿病的精神分裂症患者整体认知缺陷更为严重（8项研究；n=2976；ES=0.32；95%CI：0.23-0.42,P<0.001），患有高血压的精神分裂症患者整体认知缺陷更为严重（5项研究；n=1899；ES=0.21；95%CI：0.11-0.31；P<0.001）；而肥胖、超重、血脂异常、胰岛素抵抗这些心血管危险因素与认知障碍无显著相关。

专家评述

1.认知障碍是精神分裂症的特征之一，在精神分裂症患者中，认知障碍会给患者带来哪些具体的危害？

自从Kraepelin（1919）将精神分裂症定义为“早发性痴呆”开始，就认识到精神分裂症患者存在认知障碍，据认为98.1%的精神分裂症患者都可能出现认知障碍，精神分裂症患者的认知表现比对照组平均低1-2个标准差，并且随着疾病的进展而恶化。既往研究显示认知功能障碍比精神病首次发作要早近10年，因此，早期认知功能下降被认为是精神分裂症的一个标志性特征，甚至有人认为精神分裂症可能是一种认知疾病。

目前，国内外关于精神分裂症患者认知功能研究主要关注患者的注意力、学习能力、记忆力、工作记忆、执行功能和社会认知等方面。认知功能损害与患者社会功能和治疗依从性下降关系密切，可增加致残率和复发率，影响患者的生活质量及其社会适应功能。

此外，认知功能障碍被视为精神分裂症功能恢复最有力预测因素之一，因为它直接影响患者的生活质量、心理社会康复计划的效果以及学习和就业能力。

2.除了心血管危险因素外，还有哪些因素会导致精神分裂症患者的认知障碍更为严重？我们应该如何应对？

本荟萃分析表明，代谢综合征（MetS）、糖尿病、高血压与精神分裂症患者的整体认知障碍显著相关。与心血管疾病风险因素相关的认知缺陷很可能与代谢改变有关，继而影响到血管，最终导致大脑结构异常，并导致认知障碍。对血管危险因素患者的影像学研究的系统综述表明，包括高血压、糖尿病、肥胖和高脂血症在内的心血管疾病危险因素与灰质减少和白质高信号有关。而且，高血压是脑卒中的主要危险因素，最严重时甚至可导致严重的认知障碍和血管性痴呆。胰岛素抵抗与海马体积减少和认知功能受损有关。

此外，精神分裂症患者全身炎症反应与认知障碍也有关，在2019年的一项精神分裂症辅助抗炎药物的荟萃分析中，二甲胺四环素和孕烯醇酮能够明显改善患者的认知能力。有氧运动可以减少慢性炎症，这与精神分裂症患者海马体积增加有关。总之，系统性炎症和认知功能障碍之间可能存在潜在联系，改善生活方式和使用抗炎药物有可能有助于改善精神分裂症患者的认知功能。

以上均也是我认可的除了心血管危险因素外，会导致精神分裂症患者的认知障碍更为严重的其他因素。

3.文中提到，心血管疾病的主要危险因素是MetS及其相关指标，针对MetS我们应该如何管理？

建议监测代谢参数、体重和食欲变化；鼓励健康饮食和积极的生活方式；尽可能选择体重增加发生率较低的药物（如鲁拉西酮、阿立哌唑等）；在开始使用奥氮平或氯氮平治疗时考虑联合使用二甲双胍；或者将奥氮平与沙米多芬（Samidorphan）联合使用，而不是单独使用奥氮平。

4.精神分裂症的认知障碍与心血管疾病的危险因素存在明显的联系，我们如何去降低精神分裂症患者的心血管危险因素，以降低其对患者认知功能的进一步危害？

正如文中所述，对于患有高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常的精神分裂症患者，全套药物干预和生活方式改变（如饮食，运动，戒烟等）是治疗心血管疾病危险因素的良好选择。然而，很多患者由于疾病症状（包括阴性症状）、病程慢性化、自我照顾能力差等因素影响，导致其心血管疾病接受医疗护理比例很低。因此迫切需要对精神分裂症患者进行常规身体健康监测和干预，以改善患者的身心健康并改善患者的日常社会功能。

5.药物治疗是精神分裂症患者主要的治疗方法之一，哪些药物在改善认知方面有促进作用？对于药物的使用应该注意什么？

如今，抗精神病药物仍然是精神分裂症的主要治疗方法。第一代抗精神病药物（FGA/典型抗精神病药物）的应用受到了其对运动系统（如锥体外系不良反应）和心血管系统的不良影响的限制。随着第二代抗精神病药物（SGA/非典型抗精神病药物）的出现，上述副作用的发生率较低，但有些药物引发代谢紊乱的发生率较高，例如氯氮平、奥氮平等。

有些药物在改善认知方面有积极作用，比如鲁拉西酮，它是一种新型的非典型抗精神病药物。该药物可选择性地作用于大脑多巴胺（DA）的D2受体及5-HT2A和5-HT7受体，并部分激动5-HT1A受体，而对大脑内其他受体几乎无亲和力。理论上，这种对受体作用的高度选择性，使得鲁拉西酮在能够显著改善认知功能的同时，较少产生其他常见抗精神病药存在的不良反应。动物实验结果显示，通过对5-HT7受体的拮抗作用，鲁拉西酮能改善MK-801诱导所致的精神分裂症大鼠的学习、记忆缺陷等症状。有研究发现鲁拉西酮可能通过拮抗5-HT7受体，重建NMDA受体介导的突触反应，使苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)诱导的精神分裂症大鼠的认知得到改善。这些证据表明鲁拉西酮的5-HT7受体拮抗活性在改善精神分裂症认知功能中起重要作用。鲁拉西酮可以通过部分激动5-HT1A受体改善PCP诱导的大鼠NOR缺陷；此外，鲁拉西酮能够逆转亚慢性PCP处理后小鼠的反转学习缺陷，其机制可能与5-HT7拮抗及5-HT1A部分激动双重作用有关。狨猴试验结果显示在治疗精神分裂症认知功能损害方面，鲁拉西酮优于其他抗精神病药物。临床试验结果结果表明鲁拉西酮对于精神分裂症患者认知障碍具有疗效。

6.我们还可以如何帮助患者改善认知损害？

以下方法可能对患者的认知损害有益：

（1）避免使用抗胆碱能药物：抗胆碱能药物可严重损害记忆，如果患者使用抗精神病药物出现锥体外系副作用，可以考虑抗精神病药物减量，而不是加用抗胆碱能药物，还应尽量避免使用抗胆碱副作用较强的老一代抗精神病药和抗抑郁药。

（2）避免长期使用苯二氮䓬类药物：苯二氮䓬类药物损害记忆，故不宜长期使用，只能偶尔使用或短期使用（连续使用不超过2周）。

（3）帮助患者减轻体重：研究表明体质指数（BMI）≥25与记忆减退有关。许多精神障碍患者服药后可能出现体重增加或肥胖，帮助患者改变生活方式和习惯（例如饮食结构调整和锻炼），不仅可以降低心血管疾病的死亡率，而且可以恢复部分记忆功能。

（4）指导患者定期锻炼：定期锻炼，除了可以改善心血管健康和帮助减少腹内脂肪损害记忆之外，还可以促进大脑海马区（“记忆中心”）神经细胞生成。每天快步走30分钟以上对认知有益，并且可延缓大脑衰老。

（5）鼓励刺激性活动：定期采用填字游戏，象棋，西洋双陆棋，拼图，视频，游戏，或接触新的活动刺激大脑，可以帮助成熟海马中产生的祖细胞生长成为完全成熟的神经元。将身体锻炼（神经生成增殖）与益智锻炼（促进新生神经元生长和成熟）相结合，可以说是提高记忆力的最佳配方。

（6）避免使用镇静作用强的药物：某些精神药物引起的嗜睡和镇静可以减缓认知过程、损害信息处理和记忆的保存与回溯。

（7）保持正常的血压：研究显示高血压与记忆减退有关，治疗高血压可使记忆恢复到病前水平。

（8）治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）：在许多肥胖患者中，反复出现夜间呼吸暂停引起的大脑缺血，与认知功能下降有关，这可加重患者原发性记忆损害，例如精神分裂症。持续气道正压通气是OSA的标准治疗方法，能帮助患者避免由于缺乏正常的呼吸而引起的严重血氧饱和度下降。

（9）建议补充ω-3脂肪酸：ω-3脂肪酸的强效抗炎作用可能会降低大肚子肥胖的患者由于内脏脂肪过多促发致炎因子所致大脑炎症反应的有害影响。

总之，对于有心血管危险因素的个体，应对其认知障碍相关危险因素进行积极监测与管理。此外，应尽可能防止心血管疾病危险因素的积累或恶化，在抗精神病药物的选择上也要有所注意。

参考文献：

Hagi K, Nosaka T, Dickinson D, et al. Association Between Cardiovascular Risk Factors and Cognitive Impairment in People With Schizophrenia A Systematic Review and meta-analysis[J]. JAMA psychiatry, 2021, 78(5): 510-518.

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