当炎症性肠病遇上感染，应当如何治疗？|治疗|活动期|炎症性|结肠炎|肠病

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不再推荐甲硝唑用于艰难梭菌的治疗

艰难梭菌是临床常见的机会致病菌，感染率、致死率及复发感染率居高不下，而炎症性肠病（IBD）又是艰难梭菌感染（CDI）的独立危险因素[1-3]。多年来的研究表明，CDI是IBD患者最常见的感染性并发症，同时也是疾病发作的主要原因。

IBD患者24 h内腹泻（布里斯托分级3级及以上） 3次以上[4]，以及粪便或肠黏膜组织中检出艰难梭菌A或B毒素，即可诊断为IBD-CDI。 IBD患者感染艰难梭菌后，通常病情加重，住院时间延长 [5] 。本文就以一例溃疡性结肠炎合并艰难梭菌感染的患者治疗方案进行讨论。

病史摘要

患者，男，56岁，入院前20余天开始出现排便次数增多，约每日1-3次，成形，呈紫黑色，伴下腹部胀痛，排便后疼痛缓解。未予治疗。

入院前9天患者就诊于外院，查便常规潜血阳性，予蒙脱石散及左氧氟沙星治疗3天后，患者自述腹泻症状进一步加重，腹泻次数增加至每日6-7次，患者为求进一步治疗就诊于我院急诊。

急诊查血常规血红蛋白114g/L，便常规阳性，予抑酸、止血等治疗，后查血常规血红蛋白98g/L。

肠镜示：溃疡性结肠炎？

治疗经过

图1 患者用药记录

该患者入院后查血红蛋白94g/L，便潜血试验（化学法）阳性（3+），便潜血试验（免疫法）阳性（3+），C-反应蛋白5.15mg/dL，白蛋白28g/L。

2020.12.24检查出产毒素艰难梭菌核酸检测阳性，给予万古霉素（125mg，po，qid）治疗。经治疗后，患者排便次数和便血较前减轻。

分析与讨论

3.1 IBD合并CDI的危险因素

正常结肠中存在多种微生物群落，可以抑制非共生微生物的定植和感染，保持抗感染和抗炎状态，被称为“肠道稳态”。而使用抗生素、免疫抑制，化疗、住院、长期护理、手术等风险因素，都会导致肠道微生物被破坏，打破了“肠道稳态”，造成病原微生物（如感染艰难梭菌）定植在肠道。因此，如果在肠道微生物被破坏的情况下接触艰难梭菌孢子（在医院环境中很常见），将会导致艰难梭菌定植在肠道，导致活动性感染。IBD患者由于存在潜在的结肠炎症，会导致结肠微生态失调，极易造成艰难梭菌定植和感染。

近期使用抗生素、类固醇类药物、生物制剂均是IBD患者CDI感染的危险因素[6]。IBD年轻患者及社区获得性CDI较为常见。然而，抗生素是否是IBD人群发生CDI的危险因素尚有争议[7]。少数证据表明NSAIDs和PPIs是IBD人群发生CDI的危险因素[8]。

目前，IBD缺乏根治手段，主要通过降低免疫炎性反应，维持临床缓解。活动期IBD需大剂量激素及免疫抑制剂治疗，诱导缓解。但激素和免疫抑制剂可诱发CDI。

3.2 IBD合并CDI的临床表现

IBD-CDI临床表现不典型，与活动期IBD难区分，水样便是IBD-CDI的主要临床症状，但也可出现血便或脓血便等非典型特征，严重时可发生中毒性结肠炎，很难与活动期IBD区分[9]。IBD-CDI与活动期IBD的实验室检查结果也类似（如白细胞增多症、贫血及低白蛋白血症等） [10]。部分IBD-CDI病人有低热或厌食等全身表现。IBD-CDI缺乏典型结肠镜特征，伪膜少见[11]。

IBD-CDI病程长，死亡率高，炎症主要累及结肠，有时累及小肠，特别是结肠切除术后以及有结肠储袋炎的患者。

3.3 CDI的临床诊断

由于IBD患者中CDI的高感染率，并且CDI与活动期IBD的临床表现及实验室检测结果相似，容易漏诊。针对上述诊断困境，已经开发出一种艰难梭菌感染的“两步检测法”，具有高灵敏度和特异性。艰难梭菌感染“两步检测法”具体如下：

首先使用谷氨酸脱氢酶（GDH），特异性低但对艰难梭菌高度敏感。

1、如果GDH检测结果阴性，则可以有效地排除艰难梭菌感染（因为GDH检测的灵敏度超过95%）。

2、如果GDH检测结果阳性，下一步进行艰难梭菌毒素检测（特异性高但灵敏度不足）来确认艰难梭菌感染。

3、如果GDH和艰难梭菌毒素检测结果一致，则可以诊断或排除艰难梭菌感染。

3.4 IBD合并CDI的治疗

美国传染病学会指南，不再推荐甲硝唑用于艰难梭菌感染的治疗。研究表明，甲硝唑治疗艰难梭菌感染的失败率正在增加。之前2项大型多中心III期研究数据表明，甲硝唑对艰难梭菌感染的总体疗效不如万古霉素。对于非暴发性艰难梭菌感染，目前推荐万古霉素或非达霉素作为一线治疗。

首次艰难梭菌感染发作的经典治疗方案，是万古霉素125 mg每日口服4次，或非达霉素200 mg每天口服2次，疗程10天。

对于艰难梭菌感染的IBD成年患者，与甲硝唑相比，万古霉素治疗的结肠切除率更低，再入院风险显著降低，住院时间缩短约50%。因此，即使在非严重艰难梭菌感染患者中，也不应使用甲硝唑。

3.5 IBD合并CDI复发的预防

IBD-CDI感染控制主要集中在抗生素的管理、阻断医院内传播、益生菌、疫苗的使用等方面。

抗生素管理主要包括限制广谱抗生素的使用频率、时长及剂量，推荐尽量减少广谱抗生素使用次数、剂量，缩短持续使用时间[12]。应根据当地流行病学和存在的菌株核糖体分型、耐药情况等进行有针对性的抗生素管理。可考虑限制氟喹诺酮类、克林霉素和头孢菌素的使用（外科抗生素预防除外） [13]。采用手卫生、接触隔离、环境消毒等管控措施，可有效延缓甚至阻断医院内传播。鼓励患者勤洗手、勤淋浴，减少皮肤上的孢子。对IBD-CDI高发区域使用含氯消毒剂或其他有效杀灭芽孢的消毒剂对污染环境进行消毒，可有效减少CDI。除了一些临床试验外，没有足够证据支持益生菌可作为CDI的预防用药，且益生菌具有潜在的血液感染的可能性（特别是对于病情严重及免疫受损的患者）。目前不推荐益生菌作为IBD-CDI的预防药物。

总结

本例患者结合病史、临床表现及检查结果，诊断初步考虑炎症性肠病合并CDI，患者接受万古霉素治疗后，病情迅速改善，进一步验证了诊断结果。在临床工作中，我们经常会遇到病情反复发作的炎症性肠病患者，多数情况下会考虑为患者疾病活动的结果，反而容易忽视患者合并其他机会感染。尤其是合并CDI，如果轻易使用激素或免疫抑制剂治疗，可能反而会加重病情，造成严重不良后果。

参考文献：

[1]Issa M,Vij ayapal A,Graham MB,et al.Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5(3):345-51.

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[3]Ananthakrishnan AN,McGinley EL,Binion DG.Excess hospitalisation burden associated with Clostridium difficile in patients with inflammatory bowel disease[J].Gut,2008,57(2):205-210.

[4]朱新宇，付莉婷，赵慧华，等.粪菌移植治疗腹泻型肠易激综合征患者的临床及护理实践[J].中国临床医学，2018，25（4）：613－616.

[5]Zhang T,Lin QY,Fei JX,etal.Clostridium Difficile Infection Worsen Outcome of Hospitalized Patients with Inflammation bowel Disease[J].Sci Rep,2016,6:29791-29798.

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[12]Mushtaq A.New clinical recommendations for Clostridium difficile[J].Lancet Infect Dis，2018，18（4）：384.

[13]贾红兵，杨辉，杜鹏程，等.艰难梭菌临床分离株的毒素检测和MLST分型[J].中华微生物学和免疫学杂志，2017，37（4）：297-302.

专家简介

曹晓沧教授

天津医科大学总医院消化内科主任医师，教授，天津医科大学硕士生导师，北京协和医学院∙清华大学医学部博士，美国德克萨斯州立大学医学院博士后，法国里尔大学医学院博士后访问学者。

中华医学会消化学分会炎症性肠病学组消化内镜委员会委员，中华医学会行为医学分会青年委员会副主任委员，中华医学会消化学分会临床流行病学协作组委员, 中国医学装备协会消化病学分会委员会炎症性肠病学组委员，中国医师协会肛肠医师分会炎性肠病专业委员会肛肠疑难病专业委员会委员，中国中西医结合学会消化内镜学专业委员会炎症性肠病专家委员会委员，北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员，吴阶平医学基金会炎症性肠病联盟常委肠道微生态专业委员会常委，中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会委员会常委，天津市医学会消化学分会炎症性肠病学组副主任委员