世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担预估数据显示，乳腺癌取代肺癌成为全球第一大癌，严重影响女性的健康。HER2阳性（HER2+）乳腺癌占所有乳腺癌病例的20-25%，其恶性程度较高，易出现复发和转移，预后较差。自曲妥珠单抗开启了HER2+乳腺癌患者靶向治疗的新时代后，抗HER2药物不断涌现，极大地改善了这一类患者的生存率，并为各个阶段都提供多种治疗选择。本文为大家带来一例来自真实世界的绝经前HER2+，HR阳性（HER2+，HR+）乳腺癌的病例分享，以飨读者。
病例提供者
肖志医生
中南大学湘雅医院乳腺科副主任医师
2008年毕业于东南大学临床医学院，同年国家公派德国攻读博士学位，2011年7月德国海德堡大学博士毕业，2011年至今于中南大学湘雅医院乳腺科工作
湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会委员
湖南省乳腺甲状腺健康管理专业委员会委员
湖南省医学会肿瘤外科专业委员会青年委员
作为第一作者及通讯作者，发表SCI论文5篇，CSCD1篇
参与国家自然基金课题3项，主持中南大学校级课题1项
患者基本情况
患者女，28岁，就诊日期：2019年9月。
主诉：发现左乳肿块2月。
体格检查
双乳发育正常，双乳表面未见“酒窝征”或“橘皮”外观。双乳头无凹陷或溢液。左乳外上12点至3点触及一肿物，约6*6cm大小，质硬，边界不清晰，活动欠佳。左侧腋窝可及一枚肿大淋巴结，约1.5*1cm，质硬，活动尚可。右侧腋窝及双侧锁骨上未及明显肿大淋巴结。
辅助检查
乳腺彩超：左乳12-5点方位，可见散在的结节，较大者29*20*31mm，位于1点方位，形态欠规则，边界欠清，内光点粗，CDFI：结节内可见丰富血流信号。左侧腋窝探及多个结节，边界清楚，形态规则，较大者18*8mm，CDFI：结节内血流较丰富（图1）。
图1.治疗前乳腺彩超图像
肺部CT：左乳上象限肿块影及左侧腋窝淋巴结肿大，双肺未见占位病变（图2）。
图2.治疗前肺部CT图像
乳腺磁共振：左乳外象限可见不规则性肿块，呈等T1等T2信号，范围约3.1*4.2*4.4cm，增强后呈明显强化，与邻近乳头关系密切，其周围可见多发强化结节灶，左侧乳头未见明显内陷，病灶距邻近胸大肌2.2cm，距离乳腺皮肤约1.4cm，距离乳头约0.5cm。左侧腋窝可见多发肿大淋巴结，较大者约1.5*1.0cm（图3）。
图3. 治疗前乳腺磁共振图像
穿刺活检病理：左乳浸润性癌，非特殊类型，组织学II级（图4）；免疫组化：Ki67（5%+），ER（70%+），PR（70%+），HER2（3+），GATA3（+）。左腋窝淋巴结可见腺癌细胞。
图4. 治疗前左乳肿物穿刺活检标本镜下所见
诊断结果
诊断为左乳HER2+，HR+浸润性癌，cT3N1M0，IIIA期。
治疗经过
新辅助治疗经过：
1. TCb+HP(3周方案)：多西他赛 (120mg/m2) +卡铂（AUC 6，0.5g）+曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，之后6mg/kg）+帕妥珠单抗（首剂840mg，之后420mg）。
2. 乳腺磁共振（6个周期新辅助治疗后）：与治疗前（图3）相比，原左乳外上象限结节灶大小约0.5*0.9*0.5cm，增强后呈明显强化，病灶距邻近胸大肌4.2cm，距离乳腺皮肤约1.0cm，距离乳头约1.1cm。左侧腋窝未见增大淋巴结（图5）。
图5. 治疗后乳腺磁共振图像
手术治疗经过：
1. 2020年01月13日，行左乳癌改良根治术+乳房皮肤组织扩张器置入术（应用TiLLOP补片，400ml圆形扩张器）。
2. 术后病理：左乳浸润性癌，非特殊类型，组织学II级，（肿块约1.5*1.2*1cm），部分为导管内癌（约10%，高级别，粉刺型），脉管内可见癌栓，未见明确神经侵犯，周围乳腺呈腺病改变。乳头、皮肤切缘及基底未见癌。左侧腋窝淋巴结未见癌转移（0/17）；化疗疗效评估：G3（Miller-Payne系统），术后病理学分期：ypT1cN0M0；免疫组化：Ki67（10%+），ER（90%+），PR（60%+）,AR（80%+），CK5/6（-），EGFR（-），HER2（2+）；FISH检测：HER2（+）。术后病理提示左乳HER2+，HR+浸润性癌，cT3N1M0，IA期。
图6. 术后左乳肿物穿刺活检标本镜下所见
术后辅助治疗经过：
1. 临床缩瘤部分缓解，疗效评估G3，术后予以恩美曲妥珠单抗（T-DM1）辅助强化治疗。
2. T-DM1治疗后第6天复查血常规：PLT为13*109/L，无明显出血倾向。于外院输注血小板及应用血小板生成素治疗后，血小板计数恢复正常。
【专家点评】
点评专家
谢春伟教授
主任医师，教授，硕士生导师
南昌市第三医院 乳腺四科主任
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
全国卫生健康技术推广传承应用项目传承人
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会名誉主任委员
江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
江西省抗癌协会理事会理事
江西省中西医结合学会乳腺专业委员会常委
南昌市医学会肿瘤专业委员会主任委员
南昌市2018-2019年度优秀医生
“妥妥双靶”为HER2+局部晚期乳腺癌新辅助治疗首选方案
根据国内外乳腺癌指南共识，满足以下条件之一可选择术前新辅助药物治疗：肿块较大（＞5cm），腋窝淋巴结转移，HER2+，三阴性，有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。药物治疗包括化疗、靶向和内分泌治疗。该病例中患者为局部晚期HER2+，HR+乳腺癌，具有新辅助治疗的指征。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021》（以下简称《CSCO 乳腺癌诊疗指南 2021》），TCbHP和THP方案为HER2+乳腺患者新辅助治疗的1A级推荐方案。NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、TRAIN-2等研究均证实，“妥妥双靶”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）新辅助治疗可使HER2+乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率达到26%-55%，为这类患者带来显著疗效获益1-4。该病例中患者原发肿瘤较大，经辅助治疗后未达到pCR（non-PCR）。
新辅助治疗后non-pCR患者的辅助治疗方案
随着对HER2+乳腺癌治疗探索的深入，研究发现经曲妥珠单抗治疗后仍有一部分患者存在肿瘤残存（即non-PCR患者），预后更差，因此，这类患者需要术后强化辅助治疗。KATHERINE研究结果显示，在双靶治疗后non-PCR的HER2+乳腺癌患者中，T-DM1相较曲妥珠单抗辅助治疗显著提高了11.3%的3年无浸润性疾病生存率（77.0% vs 88.3%，HR=0.50，95% CI 0.39-0.64），降低50%的乳腺癌侵袭性复发风险或死亡5。由此可见，双靶治疗后non-PCR的HER2+乳腺癌患者术后选择T-DM1辅助治疗可从中获益。对于T-DM1不能耐受的患者，《国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南 2022.版本1》或《CSCO 乳腺癌诊疗指南 2021》均指出，对于T-DM1不能耐受的HER2+乳腺癌患者，可选择“妥妥双靶”治疗。因此，T-DM1或“妥妥双靶”治疗均可改善新辅助治疗后non-PCR患者的预后，从而进一步提高了早期乳腺癌的治疗效果。
该病例的患者治疗策略基于指南规范和临床实践合理调整的成功治疗病例，具有启示意义。对于HER2+乳腺癌患者，靶向HER2是一种必要、重要和长期的治疗策略。在临床实践中，临床医生应充分告知所有HER2+乳腺癌患者及时接受靶向HER2治疗的获益及必要性，让更多抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者获得治愈的机会。
参考文献：
1. Gianni L,et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
2. Shao Z, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.
3. Schneeweiss A,et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.
4. van Ramshorst MS,et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1630-1640.
5. von Minckwitz，et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
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