陈忠团队利用电响应的联合靶向纳米递药系统治疗癫痫|治疗|癫痫|纳米|陈忠

责编｜酶美

癫痫是一种常见的神经系统疾病，全球发病率约为0.7%，其中我国有超过1000万的癫痫患者。癫痫的发作是起源于脑内神经元阵发性异常超同步化的电活动，当癫痫灶过度兴奋不能被完全抑制时，癫痫样放电就有可能通过优势传导的神经环路向邻近脑区传播并最终进入发作期。因此，如何将癫痫灶异常放电限制在局部并及时抑制，是阻止癫痫发作的关键。

由于癫痫发作时间的不确定性，大多数患者需要长期、定时地服用抗癫痫药物以达到预防性控制发作的目的。这不仅会带来药物长期毒副作用增加，而且有约30%的癫痫患者会对抗癫痫药物产生耐受进而变为难治性癫痫（又称耐药性癫痫）。因此，以最低的药物剂量增加癫痫病灶区药物有效浓度，并及时抑制异常放电是提高疗效的需要克服的两大关键因素，这也成为癫痫领域药物治疗研究中的重点科学问题之一。

2022年01月13日，浙江中医药大学校长陈忠教授团队在Science Advances期刊在线发表了题为Nanoengineered on-demand drug delivery system improves efficacy of pharmacotherapy for epilepsy 的研究论文。该研究利用多学科交叉技术，针对癫痫发作时大脑异常放电的疾病特征，设计了一种电场敏感且具备联合脑靶向能力的纳米递药系统用于抗癫痫药物的精准递送，为癫痫药物治疗提供了一种新策略及思路。

为了改善上述问题，课题组前期构建了脑靶向多肽介导的电场敏感纳米水凝胶递药系统，不仅大大提高了抗癫痫药透过血脑屏障的能力，同时也利用电场敏感纳米水凝胶受电场刺激可将电能转化为机械能的原理，使药物在癫痫灶点（异常放电区）局部迅速释放达到治疗浓度，从而抑制神经元的异常放电（Ying et al. Angew Chem Int Edit, 2014; Wang et al., Neurotherapeutics, 2016）。但是该水凝胶递药系统对于电响应诱导的药物释放的灵敏性还有待进一步提高，同时水凝胶材料本身存在一定的毒性作用。因此，课题组在前期研究的基础上，继续深入探究治疗癫痫的高效低毒的递药系统。

本研究以吡咯与多巴胺为聚合物单体分子，并选取苯妥英钠为抗癫痫模型药物，制备了药物负载的复合纳米粒子，并利用聚多巴胺的表面化学修饰靶向多肽，制备了一种癫痫电信号响应的联合脑靶向抗癫痫药物递送系统用以提高抗癫痫疗效。实验通过系列合成处方配比及材料表征优化发现，聚多巴胺的引入对于纳米递药系统的性能提升至关重要。当聚多巴胺含量为5%时，其复合纳米材料的导电性能和药物响应灵敏度得到了明显的提升，其中导电率提高至单一聚吡咯材料的两个数量级以上。药物释放实验结果表明，纳米递药系统可以在低至50 μA强度的电流刺激下快速释放抗癫痫药物，其响应速度最快为30秒，满足癫痫发作的临床放电特征。重要的是，在连续“开-关-开”的间歇性电刺激条件下，递药系统实现了药物精准的同步响应释放，这也为控制持续性癫痫发作或反复性癫痫发作提供了可行性基础。同时，所得纳米药物递送系统在近红外光区具有明显的吸收，通过近红外光在深部组织的光热转化，实现了血脑屏障通透性的可逆性调控；同时在靶向多肽的主动靶向作用下，实现了药物的联合脑靶向递送。

随后，研究构建了急性、持续性和自发性三种整体癫痫模型，通过一系列行为学观察、病理学分析、脑电分析研究等手段验证了纳米递药系统确实能降低癫痫发作等级、延长癫痫大发作潜时、降低癫痫发作强度，实验组在相同给药剂量下（临床常规阈下剂量）比阳性药能更有效地控制癫痫发作。进一步，研究通过实时微透析分析脑内药物浓度变化，阐明了药效提高原因：纳米递药系统可以实现药物的脑部靶向递送，并对癫痫发作电信号响应，自动、快速释放抗癫痫药物。值得注意的是，经过急性和慢性长期给药测试，本研究提出纳米递药系统没有明显的毒副作用，具有较高的生物安全性。

综上所述，本研究根据现有抗癫痫药物治疗的实际需求，以癫痫发作的电生理机制为依据，结合纳米递药系统的多功能化策略，运用联合靶向技术和材料电响应特性优势，研发了一种电响应的联合靶向纳米递药系统治疗癫痫，为癫痫药物治疗提供了新方案和思路。

陈忠教授团队长期致力于癫痫等慢性脑病的发病机制及药物靶点发现研究，前期系列研究成果发表于Neuron, Nature Neuroscience, Nature Nanotechnology, Nature Communications, Biological Psychology, Annals of Neurology, Progress in Neurobiology, Chemical Society Reviews, Signal Transduction and Targeted Therapy等国际著名期刊。本论文第一作者为浙江中医药大学副研究员吴迪博士，浙江大学博士生费凡为共同第一作者，浙江中医药大学陈忠教授和汪仪研究员为本文的共同通讯作者。该研究也得到了浙江大学方文军教授、浙江工商大学谢湖均教授等专家的支持和帮助。