作者：haixin

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肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动基因，在非吸烟亚裔肺腺癌女性患者中，EGFR突变率高达50～60%，其中以EGFR19、21外显子突变为常见。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的应用开启了EGFR突变NSCLC靶向治疗时代，然而EGFR-TKIs治疗后一般1年内都会产生耐药。如何克服患者EGFR-TKI耐药已成为肺癌治疗当前领域的研究热点。

一、EGFR-TKI耐药分类

原发性耐药

定义：首次使用EGFR-TKI即产生耐药，约60%NSCLC患者的耐药为TKI原发性耐药，其中EGFR基因激活突变者有近30%对TKI原发耐药。

机制：KRAS突变、EGFR耐药突变、PI3K/AKT信号通路的激活、NF-κB信号途径的激活、EML4-ALK融合基因突变、BRAF基因突变、EMT现象等。

获得性耐药

定义：EGFR突变的NSCLC患者在一线接受EGFR-TKIs治疗后会在8～10个月后出现进展。

机制：EGFR二次点突变、MET基因扩增、EGFR突变基因丢失或拷贝数下降、病理亚型的转换等。

二、EGFR-TKI耐药机制

1、EGFR突变：EGFR突变包含C797S突变、T790M突变、G796D突变、G724S突变、L718Q突变等多种类型，其中以T790M突变最为常见（50-60%）。

2、MET扩增（20%）

3、人表皮生长因子受体2(HER2)扩增（13%）

4、旁路途径激活：c-MET、FGFR、HER2等酪氨酸激酶受体基因突变或扩增、旁路激活EGFR下游信号通路。

5、下游信号基因突变：EGFR下游信号主要有KRAS、BRAF、PIK3CA、RAS/RAF/MEK/ERK。

6、小细胞肺癌转化（10%）

三、耐药后的治疗措施

第一/二代EGFR-TKI耐药后治疗

一/二代TKI一线治疗失败再次活检，如T790M+建议第三代EGFR-TKI治疗（奥希替尼或阿美替尼）；如再次活检T790M-建议化疗。

第三代EGFR-TKI耐药后治疗

(1) 第四代EGFR抑制剂：EAI045

(2) 第三代TKI联合其他突变基因抑制剂：Met抑制剂（克唑替尼）、BCL-2抑制剂（Navitoclax）、AXL抑制剂（cabozantinib）、Her2抑制剂（阿法替尼）、BRAFV600E抑制剂（达拉菲尼）、ANKRD1抑制剂（伊马替尼）

(3) MEK/ERK抑制剂：MEK抑制剂（PD0325901，司美替尼和曲美替尼）都能有效地克服耐药细胞对奥希替尼的抗性，恢复第三代TKIs药物的敏感性，其机制可能是MEK抑制剂显著增加Bim水平同时降低Mcl-1水平。

(4) 耐药后的再化疗

(5) 免疫检查点抑制剂

四、2021CSCO EGFR突变NSCLC治疗I级推荐

分期

分层

I级推荐

IV期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗

(1) 一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

(2) 二代：阿法替尼、达可替尼

(3) 三代：奥希替尼

IV期EGFR20外显子插入突变NSCLC一线治疗

参考IV期无驱动基因NSCLC的一线治疗

IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗

寡进展或CNS进展

继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗（2A类）

广泛进展

(1) 一/二代TKI一线治疗失败再次活检：T790M+：奥希替尼或阿美替尼（3类）

(2) 再次活检T790M-或者三代TKI治疗失败：含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类）

IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗

P=0-2

(1) 单药化疗

(2) 单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）

参考文献：

[1] 赖军明,林红,罗辉,等.新一代EGFR-TKIs及ALK-TKIs在非小细胞肺癌的临床研究进展[J].南昌大学学报(医学版),2018,58(03):95-98.

[2] 王晨,陈淑珍.非小细胞肺癌治疗药物EGFR-TKIs获得性耐药机制的研究进展[J].药学学报,2019,54(08):1364-1371.

[3] 蔡静静,周永春.第三代EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗策略新进展[J].实用医学杂志,2019,35(04):512-515.

[4] 2021中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南.